Prostaglandines, voie COX et 12-HHT/BLT2
La réponse à cette question a changé depuis 2003. Les prostanoïdes classiques ne sont pas le moteur de la réparation cornéenne ; la voie des cyclo-oxygénases l'est, mais par d'autres médiateurs. Ce déplacement invalide l'explication canonique du retard de cicatrisation sous AINS et désigne une cible thérapeutique.
COX-1 et COX-2 dans la cornée
L'expression différentielle des deux isoformes au cours de la réparation cornéenne est établie. Le déclencheur amont le mieux caractérisé vient du groupe Bazan : le PAF s'accumule proportionnellement à la sévérité de la lésion et induit la transcription de COX-2 dans l'épithélium par une voie calcium-dépendante. L'induction de COX-2 est aussi documentée sous stress UVB, dans la kératite stromale herpétique et dans l'œil sec. Un détail y est remarquable : COX-2 et la PGE-synthase ne sont pas coexprimées dans les mêmes cellules. La biosynthèse est donc transcellulaire et coopérative.
La PGE2 n'est pas le moteur de la réépithélialisation
Le résultat est contre-intuitif et repose sur des mesures lipidomiques directes. Liclican et al. ont comparé chez la souris une lésion aiguë (abrasion épithéliale) et une lésion chronique (sutures)[Liclican 2010] :
- La PGE2 n'augmente pas après abrasion épithéliale aiguë. Elle augmente de 4,3 à 6,6 fois dans la lésion chronique seulement (774-1 123 pg/cornée contre 147 pg à l'état basal).
- L'application topique de PGE2 ne modifie pas la cicatrisation en phase aiguë ; en inflammation chronique, elle amplifie l'infiltration leucocytaire (× 4,5) et la néovascularisation (+ 54 %).
À quoi s'ajoute un résultat plus ancien et rarement cité : la PGE2 inhibe l'activité MAP-kinase induite par l'EGF et la prolifération épithéliale cornéenne. La PGE2 n'est donc pas un mitogène épithélial cornéen ; elle s'oppose au signal mitogène canonique. Un travail récent nuance en montrant qu'une dose modérée de PGE2 favorise la réparation après brûlure alcaline via l'induction de l'annexine A1, suggérant une courbe en cloche cohérente avec la dichotomie aigu/chronique.
On lit couramment que les AINS retardent la cicatrisation en supprimant la PGE2, réputée cytoprotectrice. Ce raisonnement suppose que la PGE2 augmente après une plaie.
Or elle n'augmente pas. Après une abrasion aiguë, son taux reste au niveau de base. Il n'y a donc rien à supprimer, et l'explication s'effondre.
Elle reste pourtant reprise, y compris dans des revues récentes.
La cartographie des récepteurs EP
| Couche | Récepteurs dominants | Couplage |
|---|---|---|
| Épithélium cornéen | EP1 (le plus fortement exprimé de tout l'œil), EP2 marqué ; EP3 et EP4 minimes | Gq / calcium ; Gs / AMPc |
| Stroma, kératocytes | EP3 et EP4 prédominants | Gi (↓AMPc) / Gs (↑AMPc) |
| Endothélium | EP3 et EP4 forts, FP modéré | — |
La logique de signalisation est donc opposée entre épithélium et stroma[Schlötzer-Schrehardt 2002]. Et la sensibilité du tissu à la PGE2 est largement post-récepteur : dans la lésion chronique, l'expression d'EP2 augmente 14 fois et celle d'EP4 8 fois.
Le vrai médiateur COX-dépendant : le 12-HHT et le récepteur BLT2
Ce travail recadre la question[Iwamoto 2017].
- Modèle — souris BALB/c, diclofénac 0,1 % topique 4×/j ; lignées HCET et cellules épithéliales cornéennes humaines primaires en scratch assay.
- Résultat — fermeture complète en 32 h chez les témoins, significativement retardée sous diclofénac ; l'effet porte sur la migration, non sur la prolifération.
- Mécanisme — les AINS suppriment la production COX-dépendante de 12-HHT (acide 12-hydroxyheptadécatriénoïque), métabolite issu de la PGH2 par la thromboxane synthase, ligand endogène du récepteur BLT2. BLT2 est exprimé dans l'épithélium cornéen et conjonctival.
- Preuve génétique — chez la souris BLT2−/−, le diclofénac ne retarde plus la cicatrisation.
- Sauvetage pharmacologique — l'agoniste BLT2 CAY10583 accélère la cicatrisation sous diclofénac ; le 12-HHT exogène restaure la fermeture in vitro.
Le retard cicatriciel sous AINS est COX-dépendant sans être prostaglandine-dépendant. La cible n'est pas une prostaglandine mais un métabolite non prostanoïde de la même enzyme. Deux corollaires en découlent. D'abord, le mécanisme est indépendant du véhicule, ce qui rejoint la réfutation de l'hypothèse excipient. Ensuite, il existe une cible thérapeutique identifiée : un agoniste BLT2 topique, ou le 12-HHT lui-même, restaurerait la cicatrisation sans annuler l'effet anti-inflammatoire recherché. Aucun développement clinique n'a été entrepris à ce jour.
Les signaux lipidiques de la réparation : lipoxines, résolvines, neuroprotectine D1
Ces trois familles dérivent des mêmes précurseurs que les prostaglandines, mais par des branches enzymatiques distinctes. Elles sont produites par l'épithélium lésé lui-même et agissent via des récepteurs propres — FPR2/ALX pour les lipoxines, transactivation de l'EGFR pour les résolvines. C'est le domaine le mieux étayé de toute la biologie lipidique cornéenne, porté par les groupes Serhan, Gronert et Bazan[Gronert 2005].
Lipoxine A4
Médiateur intrinsèque de la surface oculaire, dont le récepteur FPR2/ALX est exprimé par de nombreux types cellulaires cornéens et conjonctivaux sains ; les cellules épithéliales cornéennes sont la source principale des médiateurs pro-résolutifs endogènes. La LXA4 topique augmente la réépithélialisation de 83 %, réduit CXCL1 et l'infiltration neutrophile, et dans la brûlure alcaline sévère réduit opacité, néovascularisation, IL-1β, IL-6, MMP-9 et VEGFA. À noter : le retrait de l'épithélium abolit l'expression cornéenne d'Alox15, restaurée pendant la récupération — la blessure supprime transitoirement la capacité pro-résolutive du tissu.
Résolvines et docosanoïdes
La RvE1 accélère la fermeture de plaie sur épithélium cornéen humain de façon comparable à l'EGF ; la RvD1 contrôle la maturation dendritique et supprime l'allo-immunité en transplantation cornéenne. Point important : la migration épithéliale induite par les résolvines dépend de la transactivation de l'EGFR — le mécanisme que l'on attribue par habitude à la PGE2 est, dans ce tissu, celui des médiateurs pro-résolutifs.
L'association PEDF + DHA multiplie par 2,5 la surface nerveuse cornéenne, à 2 et 4 semaines après dissection stromale. Les niveaux de neuroprotectine D1 y sont quadruplés. Le PEDF seul et le DHA seul sont sans effet. Chez la souris diabétique, PEDF + DHA augmentent régénération nerveuse, sensibilité et production lacrymale.
Aspirine, AINS non acétylants et coxibs
La COX-2 acétylée par l'aspirine ne produit plus de prostaglandines mais génère du 15R-HETE, converti par la 5-LOX en 15-epi-lipoxines, plus résistantes à la dégradation — le « lipid mediator class switching ». Les AINS non acétylants et les coxibs, eux, se contentent d'inhiber COX-2 : ils suppriment donc à la fois le 12-HHT/BLT2 et la génération de 15-epi-lipoxines. Un coxib peut être doublement délétère pour la surface oculaire là où l'aspirine conserve une voie de résolution.
Pertinence translationnelle : le 15-epi-LXA4 est présent dans les larmes émotionnelles humaines, et des cornées humaines conservées une nuit dans 100 nM de 15-epi-LXA4 avant Optisol-GS montrent une viabilité de greffon passant de 36 à 56 %.
Que vaut encore le « shunt » lipoxygénase ?
Le mécanisme est classique : l'inhibition de COX redirige l'acide arachidonique vers la 5-lipoxygénase, produisant leucotriènes et HPETE, chimioattractants neutrophiles, d'où l'apport de MMP-8, MMP-9 et élastase. Deux objections sérieuses doivent cependant être formulées :
- Si le shunt pro-inflammatoire était le moteur principal du retard cicatriciel, l'invalidation de BLT2 n'aurait pas dû l'abolir. Or elle l'abolit complètement[Iwamoto 2017]. Le shunt ne peut donc pas être l'explication unique.
- La voie 12/15-LOX a un versant bénéfique : elle promeut la cicatrisation épithéliale et la défense de l'hôte. Parler du « shunt vers la lipoxygénase » comme d'un mécanisme uniformément délétère est une simplification.
Les prostaglandines au sens strict ne sont pas importantes pour la cicatrisation cornéenne aiguë — elles n'augmentent pas après abrasion, elles inhibent la prolifération épithéliale induite par l'EGF, leur application topique n'accélère pas la fermeture. Elles sont le circuit de l'inflammation chronique, de l'angiogenèse pathologique et probablement de la douleur.
La voie des cyclo-oxygénases est importante — mais par un métabolite non prostanoïde, le 12-HHT, agoniste de BLT2, dont la perte suffit à expliquer le retard de migration épithéliale et dont la restauration l'annule.
L'énoncé courant selon lequel « les AINS empêchent la cicatrisation parce qu'ils bloquent les prostaglandines » est donc imprécis : le retard tient à l'inhibition de la cyclo-oxygénase, non à la perte des prostaglandines.