Chapitre 1 sur 3

Macrophages cornéens : anatomie & privilège immun

Synthèse pédagogique originale, fondée sur la revue de Yaghmour A, Arabpour Z, Al-Khudari H, Djalilian A. « When Macrophages Heal and When They Scar: Timing in Corneal Fibrosis », Life 2026;16:1090 (accès libre), et illustrée par l'équipe du Pr Éric Gabison.

La cornée est avasculaire mais elle n'est pas dépourvue de cellules immunitaires : des macrophages y siègent en permanence, en faible densité, essentiellement en périphérie et au limbe, sans compromettre ni la transparence ni l'avascularité ^{[Yaghmour 2026]}. Leur rôle est de surveiller le tissu, d'orchestrer la défense en cas d'agression, puis de refermer la fenêtre inflammatoire au bon moment pour permettre une cicatrisation transparente.

Ce privilège immun repose sur un équilibre actif, non sur une simple absence : faible expression des molécules du CMH, absence de vaisseaux sanguins et lymphatiques, microenvironnement anti-inflammatoire (facteurs immunosuppresseurs solubles, TGF-β, α-MSH, ACAID) et tolérance immunitaire relative aux greffes. Rompre cet équilibre — par un traumatisme, une infection ou un geste chirurgical répété — expose la cornée à une inflammation dérégulée et à la fibrose ^{[Streilein 2003]}.

Schéma de la structure de la cornée : épithélium, membrane de Bowman, stroma, membrane de Descemet, endothélium, avec innervation et immunoprivilège — Figure 1. Anatomie cornéenne et bases du privilège immun : avascularité, innervation dense (nerf trijumeau V1), transparence stromale et immunoprivilège (illustration originale, atelier Pr É. Gabison). Cliquer pour agrandir ⤢

Populations résidentes vs recrutées

Deux populations de macrophages coexistent dans la cornée, avec des rôles non redondants et temporellement distincts ^{[Yaghmour 2026]} :

Macrophages résidents : d'origine embryonnaire, ils s'auto-renouvellent sur place. Ils assurent la surveillance immunitaire, le maintien du privilège immun, l'élimination des débris et la résolution précoce des agressions mineures. Ils sont particulièrement importants pour préserver la quiescence stromale.
Macrophages dérivés des monocytes : recrutés rapidement depuis la circulation via les vaisseaux limbiques en réponse à une lésion épithéliale, des gradients de chimiokines et une rupture de la barrière vasculaire. Ils dominent lors des agressions aiguës et sévères, et constituent la principale source de cytokines, facteurs de croissance et enzymes de remodelage matriciel qui pilotent la défense initiale et le remodelage stromal.

Le message central de la revue

La fibrose cornéenne n'est pas une simple conséquence de la présence de macrophages : elle reflète un échec de la transition depuis les programmes inflammatoires recrutés vers des états résidents ou de résolution. La cible thérapeutique n'est donc pas de supprimer les macrophages, mais de restaurer leur bon minutage ^{[Yaghmour 2026]}.

Chronologie des réponses macrophagiques

La réponse macrophagique à une lésion cornéenne suit un continuum dynamique en quatre temps, qui détermine l'issue de la cicatrisation — régénération transparente ou fibrose ^{[Yaghmour 2026]}.

Quatre phases, un chronomètre

Chronologie des réponses macrophagiques dans la cicatrisation et la fibrose cornéenne
Phase	Temps	Objectif	Résultat possible
Inflammatoire précoce	0 h – 1 à 3 j	Défense et nettoyage des débris	Contrôle de l'infection, début de réparation
Réparation précoce	3 à 7 j	Promotion de la réparation tissulaire	Réparation efficace
Résolution	> 7 j	Résolution de l'inflammation et restauration	Restauration de la transparence fonctionnelle
Chronique déréguée	Semaines à mois	Inflammation persistante et dépôt matriciel	Fibrose, opacification, perte de transparence

À chaque phase correspond un phénotype macrophagique dominant : le macrophage pro-inflammatoire (M1-like) phagocyte pathogènes et débris et sécrète IL-1β, TNF-α, IL-6, ROS et NO ; des états intermédiaires sécrètent des facteurs de croissance (VEGF, PDGF) et amorcent le remodelage matriciel ; le macrophage pro-résolutif (M2-like) assure l'éfférocytose des cellules apoptotiques et sécrète IL-10 et TGF-β à faible dose ; en cas d'échec de cette transition, un macrophage pro-fibrotique persistant maintient une sécrétion continue de TGF-β, CTGF et PDGF, activant durablement les myofibroblastes.

Chronologie des réponses macrophagiques dans la cicatrisation et la fibrose cornéenne : quatre phases, du macrophage pro-inflammatoire au macrophage pro-fibrotique persistant — Figure 2. La polarisation fonctionnelle des macrophages cornéens forme un **spectre continu**, du pôle pro-inflammatoire (M1-like) au pôle pro-résolutif/pro-fibrotique (spectre M2) ; le phénotype final dépend de l'environnement tissulaire et des signaux reçus (illustration originale, atelier Pr É. Gabison, d'après Yaghmour *et al.* 2026). Cliquer pour agrandir ⤢

Message clé

La phase pro-inflammatoire précoce est indispensable à la défense et à l'initiation de la réparation. Une transition efficace vers des macrophages pro-résolutifs conditionne la restauration de la transparence cornéenne. L'échec de cette transition favorise l'inflammation chronique et la fibrose.

Quand le macrophage devient hors-la-loi

Les macrophages deviennent des acteurs pathogènes de la fibrose lorsque leur activation inflammatoire persiste au-delà de la fenêtre temporelle appropriée. Dans les brûlures chimiques sévères, les infections chroniques, les maladies auto-immunes ou après des traumatismes chirurgicaux répétés, ils maintiennent un profil sécrétoire pro-inflammatoire et pro-fibrotique bien au-delà de la phase proliférative attendue ^{[Yaghmour 2026]}. Les cytokines et facteurs de croissance qu'ils libèrent alors renforcent la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes, entretiennent la surproduction de matrice extracellulaire et empêchent la résolution. Ils favorisent aussi, indirectement, l'angiogenèse et la lymphangiogenèse — deux ruptures du privilège immun qui perpétuent l'afflux de cellules inflammatoires et font basculer la cicatrisation d'un mode régénératif vers un mode pathologique.

Piège clinique

Un œil qui reste rouge et inflammatoire au-delà de la première semaine après une agression cornéenne ne doit pas être interprété comme une simple lenteur de cicatrisation : c'est le signal d'alerte d'une persistance macrophagique pro-fibrotique, à corriger avant qu'elle ne fige une opacité définitive.

Glossaire des abréviations utilisées dans ce cours

Sigles et acronymes scientifiques employés au fil des 10 pages du cours, classés par ordre alphabétique.

AAV: virus adéno-associé (vecteur viral de thérapie génique)
ABCG2: transporteur ABCG2, marqueur des cellules souches limbiques
AINS: anti-inflammatoire non stéroïdien
AMT: greffe de membrane amniotique (Amniotic Membrane Transplantation)
anti-VEGF: traitement anti-angiogénique ciblant le VEGF
ASC: protéine adaptatrice de l'inflammasome (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD)
AVC: accident vasculaire cérébral
BrdU: bromodésoxyuridine, marqueur de prolifération cellulaire
CCL2: chimiokine CCL2, synonyme de MCP-1 ; recrute les monocytes circulants
CCR2: récepteur de CCL2 ; marqueur des monocytes/macrophages nouvellement recrutés
CD147: cluster de différenciation 147 ; synonyme de l'EMMPRIN et de la basigine
CD163: marqueur de macrophages M2 ; récepteur scavenger hémoglobine-haptoglobine
CD206: récepteur du mannose ; marqueur de polarisation M2
CD74: récepteur de surface du MIF
CDVA: acuité visuelle de loin corrigée (Corrected Distance Visual Acuity)
CGRP: peptide relié au gène de la calcitonine (Calcitonin Gene-Related Peptide)
CTGF: facteur de croissance du tissu conjonctif (Connective Tissue Growth Factor)
CX3CL1: fractalkine, chimiokine impliquée dans le recrutement des monocytes/macrophages
CXCR2/CXCR4: récepteurs de chimiokines, également récepteurs du MIF
DAMP: motif moléculaire associé aux dommages (Damage-Associated Molecular Pattern)
DEP: défect épithélial persistant
EGF: facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor)
EGFR: récepteur du facteur de croissance épidermique
EMMPRIN: inducteur des métalloprotéinases matricielles (Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer) ; synonyme de CD147
ETDRS: échelle d'acuité visuelle de référence en recherche clinique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
FasL: ligand de Fas, protéine inductrice d'apoptose
FISH: hybridation in situ en fluorescence
GAG: glycosaminoglycane(s)
GM-CSF: facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages
GVH: maladie du greffon contre l'hôte (Graft-Versus-Host)
HGF: facteur de croissance des hépatocytes (Hepatocyte Growth Factor)
HIF-3α: facteur induit par l'hypoxie, sous-unité 3-alpha
HMGB1: High Mobility Group Box 1, alarmine relarguée par les cellules lésées (DAMP)
IC 95 %: intervalle de confiance à 95 %
IESD: interactions épithélio-stromales directes
IFN-γ: interféron gamma
IGF-1: facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1
IL-1: interleukine-1
iNOS: NO-synthase inductible
IPAS: protéine à domaine PAS inhibitrice (inhibitory PAS domain protein)
IRM: imagerie par résonance magnétique
KGF: facteur de croissance des kératinocytes (Keratinocyte Growth Factor)
KNT: kératite neurotrophique
KPS: kératite ponctuée superficielle
LASIK: kératomileusis in situ assisté par laser (Laser-Assisted In Situ Keratomileusis)
LogMAR: échelle logarithmique d'acuité visuelle
LOX: lysyl oxydase, enzyme de réticulation du collagène
LPS: lipopolysaccharide bactérien
M1: macrophage à activation classique, à profil pro-inflammatoire
M2: macrophage à activation alternative, à profil pro-résolutif/réparateur (sous-types M2a-M2d, M2eff)
MBE: membrane basale épithéliale
MerTK: récepteur tyrosine kinase impliqué dans l'éfférocytose
MIF: facteur d'inhibition de la migration des macrophages (Macrophage Migration Inhibitory Factor)
MMP: métalloprotéinase matricielle (Matrix Metalloproteinase)
NEM IIB: néoplasie endocrinienne multiple de type IIB
NGF: facteur de croissance nerveuse (Nerve Growth Factor)
NLRP3: inflammasome NLRP3 (NOD-, LRP- and pyrin domain-containing protein 3)
NO: monoxyde d'azote
PACAP: polypeptide activateur de l'adénylate cyclase hypophysaire
PAF: facteur d'activation plaquettaire (Platelet-Activating Factor)
PAMP: motif moléculaire associé aux pathogènes (Pathogen-Associated Molecular Pattern)
PDGF: facteur de croissance dérivé des plaquettes (Platelet-Derived Growth Factor)
PEDF: facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (Pigment Epithelium-Derived Factor)
PGE₂: prostaglandine E2
PRK: photokératectomie réfractive (photoablation de surface au laser)
pro-NGF: précurseur du NGF
RGTA: agent matriciel de régénération tissulaire (ReGeneraTing Agent), ex. Cacicol
rhNGF: NGF recombinant humain (cénégermine)
ROS: espèces réactives de l'oxygène (Reactive Oxygen Species)
Smad: protéines effectrices de la voie de signalisation du TGF-β
SNC: système nerveux central
sVEGFR-1: forme soluble du récepteur-1 du VEGF (= sFlt-1)
sVEGFR-3: forme soluble du récepteur-3 du VEGF
TGF-β: facteur de croissance transformant bêta (Transforming Growth Factor beta)
TIMP: inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases
TLR: récepteur de type Toll (Toll-Like Receptor)
TNF-α: facteur de nécrose tumorale alpha
TRPV4: canal ionique mécanosensible de la famille TRP (Transient Receptor Potential Vanilloid 4)
uPA: activateur du plasminogène de type urokinase
V1: branche ophtalmique du nerf trijumeau
VEGF: facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor)
VEGF-C: isoforme lymphangiogénique du VEGF
VIP: peptide intestinal vasoactif (Vasoactive Intestinal Peptide)
YAP/TAZ: effecteurs de la voie Hippo, senseurs de rigidité mécanique de la matrice
α-SMA: alpha-actine de muscle lisse, marqueur du myofibroblaste