Kératite neurotrophique : du ganglion trigéminé à la cornée

Chapitre du dossier « Cicatrisation cornéenne ». Cadre mécanistique issu de la revue « Cicatrisation cornéenne : une lecture par les interactions épithélio-stromales ». Toutes les données chiffrées de la série sont celles de la publication de référence : Saad S, Abdelmassih Y, Saad R, Guindolet D, El Khoury S, Doan S, Cochereau I, Gabison EE. Neurotrophic keratitis: frequency, etiologies, clinical management and outcomes. Ocul Surf 2020;18(2):231-236. Iconographie et cas cliniques : cours « Les Kératites Neurotrophiques », Pr E. Gabison, Tours 2018.

La kératite neurotrophique (KNT) est la démonstration clinique que la cicatrisation cornéenne dépend du nerf autant que de la cellule et de la matrice. L'innervation trigéminée n'assure pas seulement la nociception : elle délivre un support trophique continu — NGF, substance P, CGRP, PACAP, VIP — sans lequel l'épithélium ne prolifère plus, ne migre plus, n'adhère plus.

Un concept structure tout le chapitre et prédit la sévérité : le niveau de la lésion par rapport au ganglion de Gasser. Une atteinte pré-ganglionnaire ou ganglionnaire partielle épargne le corps cellulaire et l'axone périphérique — la sensibilité chute mais le trophisme persiste, le tableau reste une kératite ponctuée superficielle. Une atteinte post-ganglionnaire ou ganglionnaire totale interrompt le transport axonal des facteurs trophiques : c'est l'ulcère neurotrophique.

On lira ensuite la maladie dans le cadre des interactions épithélio-stromales du dossier : le déficit trophique crée un retard de cicatrisation (> 7 jours) puis un défect épithélial persistant (> 14 jours) — principal facteur de risque de fonte stromale ; la membrane basale ne mûrit pas, l'épithélium et les kératocytes entrent en contact direct, et la voie EMMPRIN/CD147 → MMP bascule le tissu vers la kératolyse. La KNT est l'archétype clinique du versant lytique de la cicatrisation.

Elle est bien plus fréquente qu'estimé — 11/10 000 patients — dominée par l'herpès (32,2 %), l'iatrogénie (31,9 %), les causes neurologiques centrales (27,7 %) et le diabète (10,5 %). Le pronostic visuel dépend du stade de Mackie initial, de l'acuité initiale et de l'âge. Trois cibles thérapeutiques structurent la prise en charge : limiter l'inflammation et l'iatrogénie, favoriser la cicatrisation épithéliale, limiter la fonte stromale.

Innervation cornéenne : anatomie fonctionnelle

Une densité et une organisation uniques

Les fibres issues de la branche ophtalmique du trijumeau (V1) pénètrent le stroma en périphérie, perdent leur gaine de myéline, cheminent vers l'avant et forment successivement le plexus sous-épithélial (sous-basal), des arcades intra-épithéliales, puis des terminaisons libres entre les cellules épithéliales. La densité nerveuse est maximale au centre et décroît vers la périphérie — ce qui explique la topographie centrale ou paracentrale préférentielle des lésions neurotrophiques.

Sur le plan fonctionnel, 30 % de fibres A-delta (myélinisées, conduction rapide) et 70 % de fibres C (amyéliniques) assurent une nociception intense, répondant à des stimuli mécaniques, thermiques et chimiques (Müller et al., Exp Eye Res 2003).

Trois fonctions, dont une trop souvent oubliée

L'innervation cornéenne assure une fonction sensitive (défense), une fonction réflexe (clignement, sécrétion lacrymale par l'arc trijumeau-facial) et une fonction trophique. C'est cette dernière qui fait la maladie : les terminaisons libèrent en continu NGF, substance P, CGRP, PACAP et VIP, dans un dialogue bidirectionnel — l'épithélium et le stroma produisant en retour le NGF et les facteurs de croissance nécessaires à la survie et à la régénération des nerfs eux-mêmes.

Le concept clé : pré- versus post-ganglionnaire

C'est l'apport conceptuel majeur du champ (Dhillon et al., Acta Ophthalmol 2016 ; Dua HS et al., Prog Retin Eye Res 2018), et le seul élément qui permette de prédire la sévérité avant même de voir la cornée.

Le corps cellulaire du neurone sensitif siège dans le ganglion trigéminé (de Gasser). C'est lui qui synthétise les neuromédiateurs, acheminés ensuite par transport axonal antérograde jusqu'aux terminaisons cornéennes. La conséquence est immédiate :

• Atteinte pré-ganglionnaire (en amont du ganglion : noyau, racine, tronc cérébral) ou ganglionnaire partielle → le corps cellulaire et l'axone périphérique restent intacts. La transmission sensitive vers le SNC est interrompue — l'œil est hypoesthésique ou anesthésique — mais le trophisme est conservé. Le tableau se limite typiquement à une kératite ponctuée superficielle (stade I), d'évolution lente et généralement favorable.
• Atteinte post-ganglionnaire (en aval : branche V1, nerfs ciliaires, nerfs cornéens) ou ganglionnaire totale → l'axone périphérique dégénère, le transport des facteurs trophiques cesse. C'est le terrain de l'ulcère neurotrophique, du défect persistant et de la fonte.

Ce cadre éclaire aussi un résultat thérapeutique développé au chapitre 18 : le RGTA fonctionne mieux dans les KNT d'origine centrale (donc souvent pré-ganglionnaires, à axone périphérique préservé) que dans les KNT herpétiques (post-ganglionnaires, à axone détruit). La cible cellulaire du traitement existe encore dans le premier cas.

Explorations

L'esthésiométrie — coton effiloché en dépistage, Cochet-Bonnet en quantification — reste le geste diagnostique. La microscopie confocale in vivo objective et quantifie la raréfaction du plexus sous-basal (Benítez del Castillo, IOVS 2007 ; Hamrah, Ophthalmology 2010 ; Labbé, IOVS 2012 ; Dhillon 2016 ; Stephan 2018). L'IRM trouve sa place quand l'étiologie n'est pas évidente — la série contient le cas d'une femme de 60 ans chez qui une KPS avec hypoesthésie découverte au bilan préopératoire de cataracte a conduit au diagnostic d'hypoplasie du noyau du V droit.

Physiopathologie : du retard de cicatrisation à la kératolyse

La cicatrisation épithéliale normale, une organisation précise et fragile

Après lésion épithéliale s'ouvre une phase de latence d'environ 6 heures : réorganisation du cytosquelette, modification des jonctions intercellulaires, clivage des hémidesmosomes et des jonctions cellule-matrice, et apoptose des kératocytes sous-jacents. Viennent ensuite la migration en feuillet, la prolifération, enfin la stratification.

Deux équilibres gouvernent ce processus, et la KNT rompt les deux :

• Équilibre cellulaire migration / prolifération. Une cicatrisation harmonieuse exige que les cellules qui migrent ne prolifèrent pas : la prolifération se situe en dehors de la zone de défect. Cet ordonnancement est orchestré par la balance TGF-β (inhibition de la prolifération) / EGF (migration et prolifération) et par les facteurs neurotrophiques.
• Équilibre matriciel synthèse / dégradation. Une matrice extracellulaire transitoire (fibrine, fibronectine, laminine, ténascine) est synthétisée pour l'adhérence focale et la migration, puis dégradée par les protéases (uPA/plasmine, MMP-1, MMP-9). Trop peu de protéolyse : la cellule reste collée. Trop : elle perd son support.

Retard de cicatrisation et défect épithélial persistant : les définitions qui comptent

Deux repères temporels, à retenir tels quels :

• Retard de cicatrisation : au-delà de 7 jours.
• Défect épithélial persistant : au-delà de 14 jours.

La bascule vers la protéolyse : la séquence EMMPRIN/MMP

La suite est celle décrite dans la revue générale du dossier, et la KNT en est le modèle clinique le plus pur :

1. Déficit trophique → défect épithélial persistant.
2. La membrane basale épithéliale ne se régénère pas — or c'est à la fois la barrière physique au contact épithélio-stromal et la « vanne » qui contrôle l'entrée du TGF-β dans le stroma (modèle de Wilson).
3. Ouverture des interactions épithélio-stromales directes (IESD) : les kératocytes, entrés en apoptose lors de la lésion initiale, recolonisent normalement le stroma antérieur derrière une membrane basale reconstituée. Faute de membrane basale interposée — voire de membrane de Bowman, qui ne se régénère pas une fois détruite —, cette même recolonisation aboutit à un contact cellule-cellule direct avec l'épithélium : ce sont les IESD, toujours pathologiques.
4. EMMPRIN/CD147 entre en jeu et inverse la logique du TGF-β. Au contact direct, EMMPRIN — lui-même sous contrôle du TGF-β et de l'EGF — induit simultanément les MMP et la différenciation myofibroblastique. Le TGF-β, anti-protéolytique en signalisation diffusible, devient pro-lytique : on obtient un myofibroblaste de lyse, et non de fibrose.
5. Kératolyse → amincissement → perforation, avec un cercle vicieux entretenu par les produits de dégradation du collagène, chimiotactiques pour les polynucléaires.

Historiquement, c'est une activité collagénolytique identifiée dès la fin des années 1960 dans les explants de cornées ulcérées — et absente des cornées saines — qui a ouvert ce champ, avant l'identification des métalloprotéinases matricielles et de leur induction par l'interaction épithélium-stroma (Fini et al., JBC 2003 ; Gabison et al., Prog Retin Eye Res 2009).

Un amplificateur : la sécheresse

La sécheresse est quasi constante en KNT — perte du réflexe lacrymal, raréfaction du clignement, lagophtalmie associée. Or l'hyperosmolarité du film lacrymal augmente EMMPRIN et MMP-9, qui clivent l'occludine des jonctions serrées et désorganisent la barrière épithéliale (Huet et al., Am J Pathol 2011). Sécheresse et déficit trophique convergent donc vers la même voie moléculaire — d'où l'aphorisme clinique : « un ulcère peut en cacher un autre », et la règle de tester la sensibilité devant toute kératite d'allure sèche qui ne guérit pas.

Une notion neuve : la dénervation induit une « insuffisance limbique fonctionnelle »

Un travail expérimental important (Okada Y. et al., Lab Invest 2018) montre que la dénervation trigéminée chez la souris ne se contente pas de ralentir la fermeture d'une plaie : elle altère le compartiment souche limbique lui-même — perte d'expression d'ABCG2, chute du pro-NGF, effondrement de la prolifération (BrdU) en périphérie et au limbe. La restauration de la signalisation TRPV4 (par AAV) corrige partiellement le phénotype.