Cicatrisation pathologique : interactions épithélio-stromales directes

Synthèse pédagogique originale, fondée sur la revue de Gabison EE, Huet E, Baudouin C, Menashi S. « Direct epithelial–stromal interaction in corneal wound healing: role of EMMPRIN/CD147 in MMPs induction and beyond », Progress in Retinal and Eye Research 2009;28:19-33, et sur les travaux originaux de l'équipe du Pr Éric Gabison.

La cornée transparente doit sa clarté à une architecture en compartiments strictement séparés : un épithélium de surface, un stroma qui en constitue l'essentiel de l'épaisseur, et des membranes qui les isolent l'un de l'autre. Cette séparation n'est pas un détail anatomique — elle conditionne l'issue de toute cicatrisation cornéenne. Lorsqu'une lésion la rompt durablement, l'épithélium et les cellules stromales entrent en contact direct, un événement toujours pathologique qui déclenche une cascade protéolytique dérégulée ^[1].

Ce cours retrace, en trois volets, le mécanisme des interactions épithélio-stromales directes (IESD) : la physiologie des barrières qui les préviennent normalement, la boucle moléculaire — centrée sur la glycoprotéine EMMPRIN/CD147 — qui les amplifie une fois enclenchées, et les deux destins cicatriciels, fibrose ou fonte stromale, qu'elles déterminent.

Une architecture en compartiments séparés

La cornée est composée de trois couches distinctes — épithélium, stroma, endothélium — elles-mêmes séparées par des structures dédiées : la membrane basale épithéliale (MBE) et la membrane de Bowman entre épithélium et stroma, la membrane de Descemet entre stroma et endothélium. Cette compartimentation est considérée comme essentielle à la physiologie cornéenne, et les anomalies de régénération de ces membranes après une lésion sont associées aux formes pathologiques de cicatrisation, du haze (fibrose sous-épithéliale) à l'ulcération, jusqu'à la perforation ^[1].

Les échanges entre épithélium et stroma passent normalement par des cytokines diffusibles — IL-1, TGF-β, PDGF, KGF, HGF — qui assurent une communication bidirectionnelle à distance, sans contact cellulaire. C'est lorsque cette signalisation à distance est remplacée par un contact cellule-cellule direct que le dialogue épithélio-stromal bascule vers un mode pathologique ^[1].

Barrières épithélio-stromales physiologiques

Une membrane basale sélectivement perméable

La membrane basale n'est pas une simple cloison inerte : elle exerce une perméabilité sélective vis-à-vis des cytokines produites par l'épithélium. En conditions d'homéostasie, l'IL-1, le TGF-β et le PDGF restent séquestrés dans le compartiment épithélial — en partie du fait de leur affinité pour l'héparane sulfate de la membrane basale — et ne rejoignent le stroma qu'après rupture de cette barrière. À l'inverse, d'autres facteurs comme le KGF peuvent exercer leurs effets biologiques à travers une membrane basale intacte ^[1].

Le rôle de cette membrane va au-delà de la simple barrière physique : sa maturation inhibe activement la production de TGF-β par l'épithélium régénérant, un mécanisme de protection antifibrotique documenté par des taux de TGF-β lacrymal plus bas après LASEK (qui préserve la membrane basale) qu'après PRK ^[1].

La membrane de Bowman, seconde ligne de défense

Sous la membrane basale épithéliale, la membrane de Bowman — bande acellulaire de 8 à 15 µm composée de matrice extracellulaire — constitue une seconde barrière contre le contact épithélio-stromal direct. Son rôle biologique précis reste débattu : certains auteurs la considèrent comme non essentielle, en s'appuyant sur la relative innocuité de la PRK qui la sectionne sans la régénérer ; d'autres lui attribuent un rôle dans la rigidité biomécanique et la courbure cornéenne. Mais à la différence de la membrane basale épithéliale, la membrane de Bowman ne se régénère pas une fois détruite — ce qui en fait, dans le cadre des IESD, une barrière dont la perte est potentiellement définitive ^[1].

Lésion, défect épithélial persistant & rupture des barrières

Du retard de cicatrisation au défect épithélial persistant

Un événement déclencheur commun à la plupart des ulcérations cornéennes, quelle que soit leur étiologie — anomalie du film lacrymal, réaction toxique, trouble neurotrophique ou métabolique — est un retard de fermeture épithéliale. Lorsqu'une perte épithéliale ne cicatrise pas en environ une semaine, on parle de défect épithélial persistant (DEP) ^[1,8]. Parmi les terrains qui favorisent cette évolution figurent la kératite neurotrophique (voir le cours dédié), l'œil sec sévère, l'insuffisance en cellules souches limbiques et les séquelles de brûlure chimique.

Dissolution de la membrane basale et exposition stromale

En l'absence de fermeture, le DEP évolue vers la dissolution de la membrane basale — un prérequis à l'amincissement stromal ^[5,6]. Après la lésion initiale, les kératocytes sous-épithéliaux entrent d'abord en apoptose, créant une zone acellulaire entre épithélium et stroma ; en cicatrisation normale, cette zone se referme au fur et à mesure que la membrane basale se reconstitue, ce qui maintient les kératocytes séparés de l'épithélium régénérant. Mais un retard prolongé retarde cette maturation, parfois jusqu'à la disparition de la membrane de Bowman — non régénérable —, et la recolonisation stromale finit alors par se produire en l'absence de barrière, aboutissant à un contact direct et durable entre épithélium et kératocytes : ce sont les interactions épithélio-stromales directes (IESD), toujours pathologiques ^[1].