AINS topiques et cicatrisation cornéenne : le signal clinique
Revue narrative et mise au point pratique, août 2026. Références vérifiées via Crossref/OpenAlex, RCP ANSM et EMA, DailyMed, rapports ASCRS et Medsafe. Les points non vérifiables sont signalés comme tels. Illustrations originales, atelier Pr É. Gabison.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens topiques sont parmi les collyres les plus prescrits en ophtalmologie. Ils exposent, rarement mais gravement, à une kératolyse stérile — fonte cornéenne pouvant aller jusqu'à la perforation. Ce cours reprend trois questions longtemps mal tranchées : cette toxicité est-elle réservée aux terrains débilités ? que reste-t-il de l'hypothèse du véhicule (tocophersolan) ? et les prostaglandines comptent-elles réellement dans la cicatrisation cornéenne ?
La toxicité n'est pas réservée aux terrains débilités. Mais elle exige presque toujours une effraction épithéliale. L'hypothèse tocophersolan n'a plus de support : elle doit être tenue pour abandonnée. Quant aux prostanoïdes classiques, leur rôle est bien moindre qu'on ne le croit. La voie des cyclo-oxygénases, elle, est bien nécessaire — mais par un métabolite qui n'est pas une prostaglandine.
Le modèle du double coup
Les trois séries princeps convergent vers un même cadre conceptuel, posé dès 2001 et jamais démenti depuis. Flach conclut que « des relations dose-toxicité incohérentes et variables suggèrent que d'autres facteurs qu'une simple toxicité médicamenteuse sont impliqués »[Flach 2001] — la totalité de ses onze cas comportait pathologies ou traitements coexistants. Guidera formule les AINS comme déclencheur sur une cornée fragilisée plutôt que comme cause suffisante[Guidera 2001]. Congdon, sur la plus grande série, montre que les cas sévères cumulent dose plus élevée et comorbidités plus fréquentes[Congdon 2001]. Et l'ASCRS résume : « the common denominator in almost all cases was a preexisting epithelial defect »[ASCRS].
La formulation la plus rigoureuse est donc double. La toxicité cornéenne des AINS topiques n'est pas réservée aux terrains débilités : elle peut survenir sans maladie systémique ni maladie de surface préexistante. Mais elle ne survient pas en l'absence de tout cofacteur : aucun cas publié de kératolyse sur cornée intacte, sans chirurgie, sans co-médication et sans surdosage n'a été retrouvé. L'effraction ou la fragilité épithéliale est le cofacteur quasi obligatoire.
La question déterminante n'est pas « ce patient a-t-il un Sjögren, une GVH, une neurotrophie ? ». C'est « l'épithélium de cet œil est-il intact, et le restera-t-il pendant toute la prescription ? ». La première question reste utile. Elle indique seulement la probabilité que la réponse à la seconde change en cours de route.
L'épidémie américaine de 1998-1999
En août 1998, Falcon Pharmaceuticals — filiale « génériques » d'Alcon — met sur le marché américain une solution de diclofénac sodique 0,1 %. Dès janvier 1999, les chirurgiens signalent des kératolyses inexpliquées. Le premier rapport MedWatch désignant le diclofénac ophtalmique date du 31 mars 1999. L'ASCRS alerte ses membres le 3 août. Le produit est retiré du marché à l'automne. Le princeps Voltaren Ophthalmic, lui, reste commercialisé.
Des chiffres précis de pharmacovigilance circulent dans la littérature secondaire à propos de cet épisode. N'ayant pas pu être retrouvés sur la base FAERS primaire, ils ne sont pas repris ici. Trois faits sont solidement établis. Les signalements se concentrent sur environ treize mois. Un seul produit est massivement surreprésenté : 53,8 % des cas chez Congdon[Congdon 2001], 7 sur 11 chez Flach[Flach 2001], 2 sur 27 contre 0 sur 1 500 chez Hargrave[Hargrave 2002]. Et les événements cornéens sévères décroissent nettement après son retrait.
L'observation la plus discriminante de toute la série est celle de Hargrave et al. au Zale Lipshy University Laser Center[Hargrave 2002] : 1 500 patients opérés de PRK sous ciprofloxacine + rimexolone + suprofène — aucun événement indésirable. Les 27 patients suivants reçoivent le même protocole, le suprofène étant remplacé par le diclofénac 0,1 % Falcon — deux kératolyses aiguës, toutes deux perforées. Un seul paramètre du protocole différait. C'est l'argument le plus solide publié en faveur d'une imputabilité de produit ; il ne renseigne pas, par lui-même, sur le constituant en cause.
Les séries princeps
| Série | Effectif | Molécules | Délais | Message principal |
|---|---|---|---|---|
| Flach 2001 Trans Am Ophthalmol Soc |
11 patients | Diclofénac générique Falcon 7, Voltaren 4 | 6 j – 17 mois | Relations dose-toxicité « incohérentes et variables » → étiologie multifactorielle. La totalité des cas comportait pathologies ou traitements coexistants. |
| Guidera 2001 Ophthalmology |
16 patients 18 yeux |
Diclofénac générique 9, Voltaren 1, les deux 1, kétorolac 3, kétorolac sans conservateur 1 | 4 j – 15 mois (15/16 < 3,5 mois) |
2 kératites sévères, 3 ulcérations, 6 fontes cornéo-sclérales (50-80 % d'épaisseur), 5 perforations greffées. 11/16 post-cataracte, ≥10/16 sous corticoïde concomitant. |
| Congdon 2001 J Cataract Refract Surg |
129 patients 140 yeux |
AINS identifié dans 81,8 % ; diclofénac générique 53,8 % | — | Sévérité : 36,4 % légère, 39,3 % modérée, 24,3 % sévère. Sous générique, événements graves à doses plus faibles et sur terrain moins pathologique. |
| Cabourne 2020 J Cataract Refract Surg |
13 patients | Kétorolac + néomycine/polymyxine/dexaméthasone | — | Cataracte de routine, cornées non sélectionnées : 5 fontes, 1 perforation avec endophtalmie, 8/13 à ≤ 6/36[Cabourne 2020]. |
Le signal par molécule
Il n'existe aucune comparaison directe tête-à-tête entre molécules avec un dénominateur fiable. Ce que la littérature permet de dire :
- Diclofénac — molécule la plus incriminée, très majoritairement du fait de la formulation Falcon. Mais aussi sous princeps américain, sous formulations européennes (France[Mortemousque 2002], Italie[Zanini 2006], Turquie), sous forme sans conservateur, et sous générique reformulé sans tocophersolan[Johnson 2011].
- Kétorolac — cas dans Guidera (dont des perforations bilatérales après 4 jours de kétorolac sans conservateur chez une patiente au Sjögren méconnu), Congdon, post-PRK, post-kératoplastie conductive, post-vitrectomie, et série de Cabourne.
- Bromfénac — trois cas japonais princeps (dont une perforation à J5)[Asai 2006], un cas sur syndrome de Stevens-Johnson, un cas après chirurgie combinée cataracte + ptérygion, une perforation sur Sjögren méconnu. Ces cas japonais sont décisifs : la formulation ne contient pas de tocophersolan.
- Népafénac — signal net malgré une commercialisation tardive : Bekendam 2007, Wolf 2007, Di Pascuale 2008, Feiz 2009 (fonte bilatérale post-PRK chez un sujet de 35 ans sans terrain)[Feiz 2009], Mohamed-Noriega 2016 (post-crosslinking chez une diabétique kératocônique)[Mohamed-Noriega 2016].
- Indométacine — perforation après 3 semaines chez une patiente au long cours de polyarthrite rhumatoïde ; molécule commercialisée en France, non aux États-Unis, ce qui explique son absence des séries américaines.
- Flurbiprofène — aucune série de fonte identifiée ; impliqué en revanche dans les infiltrats sous-épithéliaux post-PRK. Une étude comparative sur plus de 4 500 yeux citée par l'ASCRS ne retrouve aucune fonte.
- Pranoprofène — aucun cas retrouvé ; l'absence de publication n'est pas l'absence de risque, la littérature japonaise et chinoise n'ayant pas été explorée exhaustivement.
La position de l'ASCRS est sans ambiguïté : « every topical NSAID has been implicated in severe corneal events »[ASCRS]. Il s'agit d'un effet de classe, modulé par la formulation et par la dose — non d'un accident propre à une molécule ou à un fabricant.
Contextes chirurgicaux
Chirurgie de la cataracte
Contexte dominant (11/16 chez Guidera, majorité chez Congdon). Le facteur aggravant récurrent est la prolongation du traitement au-delà de la fenêtre habituelle pour œdème maculaire cystoïde chronique. L'ASCRS recommande 4 à 6 semaines après phacoémulsification non compliquée, jusqu'à 12 semaines chez les patients à haut risque d'OMC — c'est-à-dire précisément les diabétiques et les chirurgies complexes, soit la population à risque de fonte. Le paradoxe est explicite et non résolu.
Photokératectomie réfractive (PRK)
Le contexte le mieux documenté après la cataracte, et celui où les cas les plus « propres » ont été publiés. Les cofacteurs y sont présents par construction : défect épithélial étendu, lentille pansement retenant principe actif et conservateur au contact, anesthésiques topiques peropératoires, dénervation par photoablation. Le LASIK, à l'inverse, n'a donné lieu à aucun cas de fonte imputée aux AINS — cohérent avec l'absence de plaie épithéliale étendue et une exposition beaucoup plus brève.
Crosslinking
Contexte de risque maximal : désépithélialisation large, cornée fine, lentille pansement, instillations répétées d'anesthésiques. Les cas publiés sont recensés dans la revue de Moramarco[Moramarco 2024].
Greffe de cornée
Défect épithélial persistant sous diclofénac décrit dès 1995[Shimazaki 1995]. Le greffon cumule dénervation complète, épithélium instable, corticothérapie prolongée et souvent sécheresse : tous les cofacteurs identifiés. Aucune série d'imputabilité spécifique n'existe, mais la recommandation d'éviter les AINS y est constante.
Chirurgie vitréo-rétinienne et ptérygion
Kératolyse toxique sous association kétorolac + prednisolone après vitrectomie ; deux cas sous bromfénac après ptérygion. À ne pas confondre avec la sclérite nécrosante chirurgicalement induite, rattachée à la mitomycine C et à la bêta-irradiation.
Incidence : le vide méthodologique
Aucune étude prospective correctement dimensionnée n'existe, et Rigas et al. concluent explicitement que l'incidence demeure inconnue[Rigas 2020]. Les repères disponibles sont hétérogènes :
- Une revue rétrospective de 501 dossiers (167 bromfénac, 167 kétorolac, 167 népafénac ; durée moyenne 26 mois) ne retrouve aucune fonte et propose une incidence extrapolée de 0,00172 %. Réserve : éditeur de qualité contestée, et le chiffre extrapolé contredit d'un ordre de grandeur les données de pharmacovigilance nationales.
- Medsafe Nouvelle-Zélande, mars 2023 : aucun cas évocateur notifié au CARM, pour plus de 11 000 patients exposés par an[Medsafe 2023].
- L'incidence la plus élevée jamais rapportée, 7,5 %, est considérée par Rigas comme probablement surestimée.
- Fourchette temporelle consensuelle : survenue dès 3 jours, jusqu'à 17 mois ; délai moyen ≈ 44 jours, pic à 4-6 semaines.
Aucune étude de disproportionnalité FAERS ou EudraVigilance dédiée aux AINS ophtalmiques et à la kératolyse n'a été publiée, malgré la disponibilité des bases et la maturité des méthodes. C'est un travail réalisable, à faible coût, qui trancherait la question du signal différentiel entre molécules et permettrait enfin d'estimer un taux de notification par unité vendue.
Les revues systématiques récentes ne comblent pas ce vide. Elles ne sont pas dimensionnées pour lui. La revue Cochrane 2022 sur les AINS dans l'œdème maculaire cystoïde rapporte que la plupart des essais n'observent aucune différence d'événements indésirables oculaires, toxicité cornéenne comprise[Cochrane 2022]. C'est le résultat attendu pour un événement aussi rare. Il ne peut donc pas être lu comme rassurant.
La période 2015-2026 n'a produit que des cas isolés : aucune série de taille comparable à Guidera ou Congdon, aucune réévaluation quantitative depuis 2002. Le déplacement du signal depuis 2006 va vers le bromfénac et le népafénac, et vers des contextes non-cataracte : crosslinking, chirurgie de surface, vitrectomie, ptérygion — sur des terrains fragiles.