Chapitre 2 sur 3

Recrutement & signaux de polarisation

Le recrutement des monocytes circulants et leur polarisation en macrophages fonctionnels sont orchestrés par des signaux chimiques et mécaniques propres au microenvironnement cornéen lésé ^{[Yaghmour 2026]}.

Une lésion épithéliale libère des DAMPs (HMGB1, ATP) et des cytokines pro-inflammatoires, générant un gradient de chimiokines — CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, CX3CL1 (fractalkine) — relayé par le M-CSF et l'IL-1β/TNF-α. Les monocytes circulants adhèrent à l'endothélium des vaisseaux limbiques puis transmigrent vers le site lésé ; l'hypoxie locale amplifie encore ce recrutement.

Recrutement et polarisation des macrophages dans la cornée : chémokines de recrutement, spectre de polarisation M1-M2, activités fonctionnelles selon la phase de cicatrisation — Figure 8. Recrutement des monocytes/macrophages depuis le sang, polarisation le long d'un spectre dynamique M1 → M2, et activités fonctionnelles au fil des quatre phases de la cicatrisation cornéenne (illustration originale, atelier Pr É. Gabison, d'après Yaghmour *et al.* 2026). Cliquer pour agrandir ⤢

Une fois recrutés, les macrophages se polarisent le long d'un spectre fonctionnel, historiquement simplifié en deux pôles :

M1 (pôle pro-inflammatoire)

induit par LPS, IFN-γ, TNF-α, DAMPs et l'hypoxie ; marqueurs iNOS, CD86, IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-12, CXCL9/10. Défense antimicrobienne, amplification de l'inflammation, recrutement cellulaire.

M2 (pôle pro-résolutif)

induit par IL-4, IL-13, IL-10, TGF-β, glucocorticoïdes et résolvines ; marqueurs Arg-1, CD206, IL-10, TGF-β, CCL17, CCL18, MerTK. Résolution de l'inflammation, réparation, homéostasie.

Entre ces deux pôles, des états intermédiaires traduisent une plasticité métabolique et fonctionnelle : la réponse s'adapte en continu au microenvironnement cornéen plutôt que de basculer d'un état figé à l'autre. C'est précisément cette plasticité que la classification M1/M2, utile comme point de départ conceptuel, ne capture pas complètement ^{[Martinez & Gordon 2014]}.

Une classification à nuancer

Le cadre M1/M2 reste pédagogiquement utile, mais la revue de Yaghmour et al. souligne qu'il s'agit d'une simplification d'un continuum bien plus riche de programmes macrophagiques, façonné par le contexte tissulaire, la cinétique des signaux et les interactions cellulaires locales.

États transcriptomiques : un continuum

Le profilage transcriptomique en cellule unique (single-cell) a révélé une hétérogénéité substantielle des populations macrophagiques cornéennes, organisées non pas en deux catégories tranchées mais en un continuum à cinq états : M1 pro-inflammatoire → état intermédiaire 1 → état intermédiaire 2 → M2 pro-résolutif → M2 pro-fibrotique ^{[Yaghmour 2026]}.

États transcriptomiques des macrophages cornéens : continuum de cinq états, marqueurs transcriptionnels, cytokines principales, fonctions et localisation au cours du temps — Figure 5. Continuum transcriptomique des macrophages cornéens : marqueurs, cytokines, fonctions dominantes et localisation/migration à travers les quatre phases de la cicatrisation (illustration originale, atelier Pr É. Gabison, d'après Yaghmour *et al.* 2026). Cliquer pour agrandir ⤢

Caractéristiques moléculaires principales le long du continuum transcriptomique
État	Marqueurs transcriptionnels	Cytokines principales	Fonctions principales
M1 pro-inflammatoire	NF-κB, IRF5, STAT1 ↑	IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-12, IL-23	Défense antimicrobienne, inflammation, recrutement cellulaire
Intermédiaire 1	STAT3, KLF4 ↑	IL-10, TGF-β (faible), IL-1ra	Transition, régulation fine de l'inflammation
Intermédiaire 2	PPARγ, c-MAF ↑	IL-10, TGF-β, médiateurs lipidiques (résolvines, PGE₂)	Résolution, éfférocytose, remodelage
M2 pro-résolutif	PPARγ, IRF4, STAT6 ↑	IL-10, TGF-β, VEGF, PDGF	Résolution, réparation, homéostasie
M2 pro-fibrotique	TGFBR2, SMAD3, YAP/TAZ ↑	TGF-β, CTGF, PDGF, LOX	Activation myofibroblastique, dépôt matriciel, fibrose

Ces états se distribuent aussi dans l'espace et le temps : les macrophages pro-inflammatoires prédominent dans l'épithélium et le stroma superficiel durant la phase précoce (0-3 j) ; les états intermédiaires migrent progressivement en profondeur durant la réparation précoce (3-7 j) ; les macrophages pro-résolutifs s'installent au moment de la résolution (> 7 j) ; en cas d'échec de cette transition, des macrophages pro-fibrotiques persistent au contact de la membrane de Descemet et de l'endothélium, semaines à mois plus tard.

Message clé

La transition coordonnée entre ces états transcriptionnels est essentielle à une cicatrisation efficace et sans fibrose. Un blocage en état pro-inflammatoire ou pro-fibrotique conduit, dans les deux cas, à une cicatrisation pathologique.

Sous-types M2 pro-résolutifs

Les macrophages M2 ne forment pas une entité unique : ils se subdivisent en sous-populations spécialisées aux fonctions complémentaires, définies par leurs signaux inducteurs ^{[Yaghmour 2026]}.

Sous-types de macrophages M2 pro-résolutifs : M2a, M2b, M2c, M2d, M2eff, avec leurs signaux d'activation, fonctions et rôle dans la cornée — Figure 3. Cinq sous-types M2, leurs signaux d'activation et leur rôle proposé dans la cornée — une plasticité contextuelle au service de la cicatrisation (illustration originale, atelier Pr É. Gabison, d'après Yaghmour *et al.* 2026). Cliquer pour agrandir ⤢

M2a à M2eff : cinq profils

Hétérogénéité fonctionnelle des sous-types M2 (d'après Yaghmour *et al.* 2026, Table 3)
Sous-type	Signal inducteur	Fonction principale
M2a (classique)	IL-4, IL-13	Cicatrisation, synthèse de collagène ; une activité prolongée peut favoriser la fibrose
M2b (régulateur immun)	Complexes immuns + TLR	Réponse mixte pro- et anti-inflammatoire ; régule l'ampleur de la réponse immune plutôt que de la supprimer
M2c (désactivation)	IL-10, TGF-β, glucocorticoïdes	Remodelage matriciel, immunosuppression, éfférocytose efficace — termine l'inflammation
M2d (angiogénique)	Ligands TLR, agonistes A2a	Promotion de l'angiogenèse ; rôle à double tranchant, pathologique si les freins régulateurs échouent
M2eff (éfférocytique)	Phagocytose de cellules apoptotiques	Clairance des débris cellulaires, sécrétion d'IL-10/TGF-β post-inflammation

Nuance importante — le cas M2d

Le sous-type M2d illustre bien l'ambivalence des macrophages M2 : sa capacité pro-angiogénique peut favoriser la réparation tissulaire dans certains contextes, mais elle est aussi le mécanisme par lequel les macrophages rompent le privilège avasculaire de la cornée lorsque les signaux régulateurs font défaut — ouvrant la voie à la néovascularisation pathologique.

Le bon équilibre entre ces sous-types, plus que la présence isolée de l'un ou l'autre, conditionne une réparation efficace : résolution de l'inflammation, remodelage matriciel ordonné et restauration de la transparence cornéenne.

Glossaire des abréviations utilisées dans ce cours

Sigles et acronymes scientifiques employés au fil des 10 pages du cours, classés par ordre alphabétique.

AAV: virus adéno-associé (vecteur viral de thérapie génique)
ABCG2: transporteur ABCG2, marqueur des cellules souches limbiques
AINS: anti-inflammatoire non stéroïdien
AMT: greffe de membrane amniotique (Amniotic Membrane Transplantation)
anti-VEGF: traitement anti-angiogénique ciblant le VEGF
ASC: protéine adaptatrice de l'inflammasome (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD)
AVC: accident vasculaire cérébral
BrdU: bromodésoxyuridine, marqueur de prolifération cellulaire
CCL2: chimiokine CCL2, synonyme de MCP-1 ; recrute les monocytes circulants
CCR2: récepteur de CCL2 ; marqueur des monocytes/macrophages nouvellement recrutés
CD147: cluster de différenciation 147 ; synonyme de l'EMMPRIN et de la basigine
CD163: marqueur de macrophages M2 ; récepteur scavenger hémoglobine-haptoglobine
CD206: récepteur du mannose ; marqueur de polarisation M2
CD74: récepteur de surface du MIF
CDVA: acuité visuelle de loin corrigée (Corrected Distance Visual Acuity)
CGRP: peptide relié au gène de la calcitonine (Calcitonin Gene-Related Peptide)
CTGF: facteur de croissance du tissu conjonctif (Connective Tissue Growth Factor)
CX3CL1: fractalkine, chimiokine impliquée dans le recrutement des monocytes/macrophages
CXCR2/CXCR4: récepteurs de chimiokines, également récepteurs du MIF
DAMP: motif moléculaire associé aux dommages (Damage-Associated Molecular Pattern)
DEP: défect épithélial persistant
EGF: facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor)
EGFR: récepteur du facteur de croissance épidermique
EMMPRIN: inducteur des métalloprotéinases matricielles (Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer) ; synonyme de CD147
ETDRS: échelle d'acuité visuelle de référence en recherche clinique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
FasL: ligand de Fas, protéine inductrice d'apoptose
FISH: hybridation in situ en fluorescence
GAG: glycosaminoglycane(s)
GM-CSF: facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages
GVH: maladie du greffon contre l'hôte (Graft-Versus-Host)
HGF: facteur de croissance des hépatocytes (Hepatocyte Growth Factor)
HIF-3α: facteur induit par l'hypoxie, sous-unité 3-alpha
HMGB1: High Mobility Group Box 1, alarmine relarguée par les cellules lésées (DAMP)
IC 95 %: intervalle de confiance à 95 %
IESD: interactions épithélio-stromales directes
IFN-γ: interféron gamma
IGF-1: facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1
IL-1: interleukine-1
iNOS: NO-synthase inductible
IPAS: protéine à domaine PAS inhibitrice (inhibitory PAS domain protein)
IRM: imagerie par résonance magnétique
KGF: facteur de croissance des kératinocytes (Keratinocyte Growth Factor)
KNT: kératite neurotrophique
KPS: kératite ponctuée superficielle
LASIK: kératomileusis in situ assisté par laser (Laser-Assisted In Situ Keratomileusis)
LogMAR: échelle logarithmique d'acuité visuelle
LOX: lysyl oxydase, enzyme de réticulation du collagène
LPS: lipopolysaccharide bactérien
M1: macrophage à activation classique, à profil pro-inflammatoire
M2: macrophage à activation alternative, à profil pro-résolutif/réparateur (sous-types M2a-M2d, M2eff)
MBE: membrane basale épithéliale
MerTK: récepteur tyrosine kinase impliqué dans l'éfférocytose
MIF: facteur d'inhibition de la migration des macrophages (Macrophage Migration Inhibitory Factor)
MMP: métalloprotéinase matricielle (Matrix Metalloproteinase)
NEM IIB: néoplasie endocrinienne multiple de type IIB
NGF: facteur de croissance nerveuse (Nerve Growth Factor)
NLRP3: inflammasome NLRP3 (NOD-, LRP- and pyrin domain-containing protein 3)
NO: monoxyde d'azote
PACAP: polypeptide activateur de l'adénylate cyclase hypophysaire
PAF: facteur d'activation plaquettaire (Platelet-Activating Factor)
PAMP: motif moléculaire associé aux pathogènes (Pathogen-Associated Molecular Pattern)
PDGF: facteur de croissance dérivé des plaquettes (Platelet-Derived Growth Factor)
PEDF: facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (Pigment Epithelium-Derived Factor)
PGE₂: prostaglandine E2
PRK: photokératectomie réfractive (photoablation de surface au laser)
pro-NGF: précurseur du NGF
RGTA: agent matriciel de régénération tissulaire (ReGeneraTing Agent), ex. Cacicol
rhNGF: NGF recombinant humain (cénégermine)
ROS: espèces réactives de l'oxygène (Reactive Oxygen Species)
Smad: protéines effectrices de la voie de signalisation du TGF-β
SNC: système nerveux central
sVEGFR-1: forme soluble du récepteur-1 du VEGF (= sFlt-1)
sVEGFR-3: forme soluble du récepteur-3 du VEGF
TGF-β: facteur de croissance transformant bêta (Transforming Growth Factor beta)
TIMP: inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases
TLR: récepteur de type Toll (Toll-Like Receptor)
TNF-α: facteur de nécrose tumorale alpha
TRPV4: canal ionique mécanosensible de la famille TRP (Transient Receptor Potential Vanilloid 4)
uPA: activateur du plasminogène de type urokinase
V1: branche ophtalmique du nerf trijumeau
VEGF: facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor)
VEGF-C: isoforme lymphangiogénique du VEGF
VIP: peptide intestinal vasoactif (Vasoactive Intestinal Peptide)
YAP/TAZ: effecteurs de la voie Hippo, senseurs de rigidité mécanique de la matrice
α-SMA: alpha-actine de muscle lisse, marqueur du myofibroblaste