Physiopathologie : toxicité on-target et off-target
Le mécanisme exact des événements oculaires liés aux ADC n'est pas complètement élucidé. Plusieurs facteurs rendent l'œil particulièrement vulnérable : l'abondance et la diversité des récepteurs de surface cellulaire, un débit sanguin important et l'existence de sous-populations cellulaires à renouvellement rapide. La physiopathologie se répartit schématiquement en toxicité on-target et toxicité off-target, cette dernière étant considérée comme le mécanisme majoritaire.
3.1. Toxicité on-target
La toxicité on-target implique une captation de l'ADC dépendante de la cible. Elle survient lorsque l'antigène visé n'est pas exclusivement exprimé par les cellules cancéreuses mais également par des cellules oculaires normales.
Trois exemples sont documentés :
- HER2, exprimé sur les cellules cornéennes normales et ciblé par le trastuzumab emtansine et le trastuzumab duocarmazine26.
- MUC1633, mucine transmembranaire exprimée par les cellules épithéliales cornéennes, ciblée par les ADC investigationnels — désormais abandonnés — sofituzumab védotine (DMUC5754A) et DMUC4064A.
- Le facteur tissulaire34, cible du tisotumab védotine, exprimé dans les cellules de la surface oculaire humaine, plus spécifiquement au niveau conjonctival.
Globalement, la toxicité on-target n'est cependant pas considérée comme une cause fréquente des événements oculaires liés aux ADC, ceux-ci étant développés contre des cibles absentes ou peu présentes dans l'organisme en conditions normales. L'argument décisif est clinique : une toxicité cornéenne a été observée avec des ADC dirigés contre des épitopes qui ne sont pas exprimés à la surface cornéenne.
3.2. Toxicité off-target
À la différence de la toxicité on-target, la toxicité off-target est indépendante de la cible. La majorité des événements oculaires liés aux ADC est considérée comme relevant de ce mécanisme, auquel contribuent plusieurs facteurs : stabilité sous-optimale du linker, endocytose médiée par récepteur, endocytose non spécifique et effet bystander.
3.2.1. Instabilité du linker et déconjugaison extracellulaire
Un linker insuffisamment stable en circulation libère la charge avant la rencontre avec la tumeur. La charge libre, hautement lipophile pour la plupart des familles employées, gagne alors l'espace intracellulaire de cellules normales par diffusion passive ou par transport médié. La conjugaison non spécifique conventionnelle aggrave ce phénomène en générant des populations d'ADC hétérogènes, dont la fraction la plus chargée est la moins stable en plasma.
Ce mécanisme est particulièrement pertinent pour la cornée, dont l'épithélium est baigné par le film lacrymal — un transsudat du plasma — et bordé, au limbe, par une arcade vasculaire terminale. Une charge libre circulante dispose donc de deux accès directs à l'épithélium cornéen sans qu'aucune reconnaissance antigénique soit requise.
3.2.2. Endocytose médiée par récepteur
Les événements oculaires off-target peuvent également résulter d'une captation médiée par récepteur, indépendante de la cible tumorale. Les récepteurs FcγR, FcRn et les récepteurs lectine de type C reconnaissent et lient la région Fc hautement conservée des IgG, ce qui peut entraîner l'internalisation de l'ADC dans des cellules normales.
La région limbique de la cornée occupe ici une position déterminante, du fait de la présence conjointe de progéniteurs épithéliaux et stromaux cornéens, de cellules immunitaires et d'une densité nerveuse élevée. Puisque le récepteur Fc des IgG et le récepteur Fc néonatal31 sont exprimés à la surface des cellules cornéennes, une thésaurismose cornéenne peut être favorisée.
Deux conséquences se cumulent. D'une part, la longue demi-vie des ADC, liée à leur recyclage par le récepteur Fc néonatal (FcRn), augmente l'exposition des tissus sains. D'autre part, les récepteurs de la région Fc des IgG (RFcγ) exprimés sur de nombreuses cellules du système immunitaire peuvent lier ces ADC. Les deux mécanismes sont susceptibles d'amplifier la toxicité off-target au niveau cornéen.
Le récepteur Fc néonatal (FcRn) doit son nom à sa découverte dans le contexte du transfert d'IgG maternelles au nouveau-né. Il n'est pas un récepteur embryonnaire et reste exprimé de manière ubiquitaire à l'âge adulte, où il assure le recyclage des IgG et explique leur demi-vie prolongée. C'est cette fonction, et non une quelconque spécificité néonatale, qui intervient dans l'exposition oculaire aux ADC.
3.2.3. Endocytose non spécifique : macro- et micropinocytose
L'endocytose non spécifique — macropinocytose et micropinocytose, cette dernière correspondant à l'internalisation non spécifique de très petites vésicules contenant fluide extracellulaire, solutés et membrane — constitue l'explication la plus probable des événements oculaires, en particulier la macropinocytose, du fait de la captation de l'ADC par les cellules épithéliales cornéennes normales.
La macropinocytose est l'internalisation non spécifique, actine-dépendante, de grandes quantités de fluide extracellulaire, de solutés et de membrane au sein de vésicules endocytiques volumineuses. Elle implique le développement d'extensions membranaires en collerette (ruffles) dans les zones riches en fluide extracellulaire, facilitant l'endocytose.
Ce mécanisme opère dans des types cellulaires variés — lymphocytes B et T, fibroblastes, cellules épithéliales, cellules endothéliales — mais il est particulièrement marqué dans les cellules cancéreuses, les cellules dendritiques et les macrophages, où la micropinocytose est un processus constitutif. Or la cornée est riche en macrophages et en cellules dendritiques, ce qui peut la rendre particulièrement vulnérable à la toxicité off-target par micropinocytose.
Cette voie a une conséquence thérapeutique directe : elle est modulable. Pour minimiser ces événements, la modulation de la macropinocytose29 fait actuellement l'objet de recherches, soit par modulation pharmacologique du processus cellulaire lui-même, soit par diminution des charges positives présentes sur les ADC.
3.2.4. Effet bystander
La toxicité off-target peut enfin résulter d'un effet bystander. Après avoir atteint sa cible, la charge libre relarguée par les cellules cibles antigène-positives gagne l'espace extracellulaire — du fait de la perméabilité cellulaire, de la lipophilie élevée des charges ou de l'altération de l'intégrité cellulaire consécutive à la mort cellulaire — puis pénètre l'espace intracellulaire de cellules normales antigène-négatives par diffusion passive, transport médié ou endocytose non spécifique, entraînant des lésions des cellules avoisinantes non cancéreuses.
Cet effet, recherché sur le plan antitumoral pour atteindre les cellules tumorales à faible expression antigénique au sein d'une tumeur hétérogène, est indissociable du risque de toxicité de voisinage. C'est un exemple de propriété où le bénéfice et le risque procèdent du même déterminant physicochimique — la lipophilie de la charge.
Pourquoi la cornée et le limbe ?
La question mérite d'être posée séparément, car elle conditionne la compréhension des phénotypes cliniques. La plupart des événements oculaires liés aux ADC sont de nature cornéenne. Une toxicité cornéenne a été retrouvée pour des ADC ciblant divers épitopes non exprimés à la surface cornéenne. La distribution cornéenne de ces ADC a fait l'objet d'hypothèses : le baignement des cellules épithéliales cornéennes par les larmes, qui sont un transsudat du sang, et la simple diffusion passive depuis la vascularisation terminale péricornéenne.
Une réduction du débit sanguin vers cette vascularisation terminale a été testée par des moyens physiques — application de froid — et pharmacologiques — vasoconstricteurs appliqués sur la surface oculaire pendant toute la durée du traitement ou simplement durant la période encadrant les perfusions. Le rationnel de ces mesures découle directement de l'hypothèse vasculaire.
Le limbe cornéen est particulièrement important dans l'explication de la physiopathologie des événements indésirables des ADC, en raison de la présence conjointe de progéniteurs cellulaires cornéens épithéliaux et stromaux, de cellules immunitaires et d'une densité nerveuse élevée. Quatre caractéristiques y convergent :
- une niche de cellules souches à renouvellement permanent, dont les cellules amplificatrices transitoires sont, par définition, en division active — donc électives pour un antipolymérisant des microtubules ;
- une arcade vasculaire terminale qui délivre localement toute molécule circulante ;
- une population immunitaire résidente — macrophages et cellules dendritiques — constitutivement pinocytotique ;
- une densité nerveuse parmi les plus élevées de l'organisme, exposant le plexus sous-basal à une neurotoxicité directe.
Cette convergence explique que la toxicité cornéenne des ADC ne se limite pas à une simple kératite toxique diffuse, mais adopte des topographies caractéristiques — périphérique d'abord, centripète ensuite — qui trahissent son origine limbique.