Recommandations, points clés et bibliographie

Les ADC constituent une option thérapeutique de valeur pour de nombreux cancers et seront vraisemblablement utilisés avec une fréquence croissante à l'avenir. Bien qu'ils soient conçus pour minimiser la toxicité systémique du fait de leurs effets hors cible, certaines de ces thérapies sont associées à des événements oculaires.

15.1. Recommandations pour la pratique clinique

1. Reconnaître la baisse d'acuité modérée ou le flou visuel comme symptôme d'alerte précoce. Une perte modérée d'acuité visuelle ou un flou visuel peut constituer un symptôme précoce d'événement oculaire lié à un ADC, et un examen ophtalmologique devant des symptômes persistants ou en aggravation est conseillé pour déchiffrer la nature et la sévérité de ces événements le plus tôt possible.
2. Modifier la dose en concertation. En cas de perte modérée d'acuité visuelle comme symptôme d'un événement cornéen lié à un ADC, les oncologues devraient envisager une modification de dose — réduction ou report — et, en collaboration avec les ophtalmologistes, l'utilisation de traitements topiques oculaires pour gérer les symptômes.
3. Adresser avant l'initiation lorsque cela est possible. Conformément aux recommandations spécifiques des ADC, un adressage pour évaluation ophtalmologique devrait être envisagé avant le début du traitement. Lorsque l'accès est limité, l'adressage au moment de l'apparition ou de l'aggravation des symptômes peut suffire à différencier les événements liés aux ADC de ceux d'autres causes.
4. Organiser un réseau d'accès rapide. Les patients présentant un événement oculaire lié à un ADC devraient être vus dans les quelques jours suivant sa survenue. L'organisation d'un réseau d'ophtalmologistes et de professionnels de la vision disponibles selon les besoins permettrait de traiter les problèmes oculaires en temps utile.
5. Ne pas généraliser les protocoles. Bien que l'information produit de certains ADC approuvés comporte des recommandations de modification de dose pour la gestion des événements oculaires, celles-ci sont spécifiques de chaque agent, et l'information d'autres ADC ne précise pas clairement quels traitements ophtalmologiques devraient accompagner ces modifications de dose.

15.2. Besoins non couverts

Les données concernant l'efficacité des stratégies mises en œuvre pour minimiser et atténuer ces événements oculaires restent limitées, ce qui souligne la nécessité d'impliquer les professionnels de la vision dans le réseau des prescripteurs de médicaments anticancéreux, en particulier pour les patients recevant un traitement à base d'ADC.

Malheureusement, l'accès aux ophtalmologistes³⁹ demeure un problème mondial, en particulier dans les populations à revenu faible et intermédiaire, de multiples obstacles contribuant à cet accès sous-optimal : accessibilité, acceptabilité, coût et disponibilité. Améliorer l'accès aux soins ophtalmologiques est essentiel pour les patients présentant des événements oculaires liés aux ADC.

Les besoins non couverts identifiables à ce jour sont les suivants :

• Une définition consensuelle des phénotypes. Les termes « kératopathie », « kératite », « atteinte cornéenne » et « modifications épithéliales » sont utilisés de manière non standardisée dans les essais, ce qui rend les incidences difficilement comparables.
• Des critères de gradation adaptés à la sémiologie réelle. Les échelles CTCAE actuelles, fondées principalement sur l'acuité visuelle, sont mal adaptées à une kératopathie qui débute en périphérie sans retentissement visuel.
• Des données prospectives sur la prophylaxie. Les résultats contradictoires observés pour les corticoïdes topiques imposent des essais dédiés, molécule par molécule, avec critères ophtalmologiques primaires.
• Une caractérisation du risque de LSCD. La question de la réversibilité de l'atteinte de la niche limbique conditionne le pronostic fonctionnel à long terme et n'a pas été étudiée.
• Des stratégies de mitigation mécanistiques. La modulation pharmacologique de la macropinocytose et la réduction des charges positives portées par les ADC constituent les seules approches actuellement susceptibles d'agir sur la cause plutôt que sur la conséquence.
• Une évaluation du bénéfice-risque intégrant les données de survie. Les analyses en vie réelle montrant une progression rapide après arrêt définitif imposent d'intégrer le coût oncologique de l'arrêt dans toute recommandation ophtalmologique.

15.3. Conclusion

Dans ce contexte, les ophtalmologistes jouent un rôle essentiel dans la détection, l'atténuation et la prise en charge de ces événements oculaires. Ils ont un rôle important à jouer dans le respect attentif des soins oculaires recommandés et dans l'administration des traitements appropriés lorsque des événements oculaires surviennent, afin d'en limiter les séquelles. Un suivi spécialisé amélioré est conseillé lorsqu'une fréquence et une intensité accrues d'événements oculaires sont rapportées pour des thérapies ADC spécifiques.

La toxicité oculaire des ADC illustre une situation où la compétence ophtalmologique conditionne directement la conduite d'un traitement systémique. Sa maîtrise repose sur trois éléments simples : identifier le phénotype avant de le coter, connaître les recommandations propres à la molécule administrée, et communiquer rapidement une conclusion exploitable à l'oncologue.

Points clés

1. La majorité des événements oculaires liés aux ADC est attribuée à une toxicité hors cible : instabilité du linker et déconjugaison, captation médiée par les récepteurs Fc, endocytose non spécifique par macro- et micropinocytose, et effet bystander. La toxicité on-target existe — HER2, MUC16, facteur tissulaire — mais n'est pas le mécanisme dominant.
2. Le limbe concentre quatre facteurs de vulnérabilité : niche progénitrice en division active, arcade vasculaire terminale, cellules immunitaires constitutivement pinocytotiques et densité nerveuse élevée. La topographie périphérique puis centripète des lésions en découle.
3. Trois phénotypes cornéens distincts sont identifiés : kératopathie à modifications épithéliales microkystiques, kératite ponctuée superficielle et kératoconjonctivite, et déficit en cellules souches limbiques évoqué devant une kératopathie en tourbillon.
4. La réfraction est un instrument diagnostique : décalage hypermétropique pour les MEC périphériques, décalage myopique pour les MEC paracentrales ou centrales. Le décalage myopique doit être considéré comme un signal d'alerte de migration centrale.
5. L'acuité visuelle corrigée n'est pas fiable au stade précoce, les microkystes débutant en périphérie sans retentissement visuel. La lampe à fente et la réfraction précèdent la gradation CTCAE.
6. La neurotoxicité cornéenne, documentée avec le bélantamab mafodotine et le dépatuxizumab mafodotine, conduit à une hypoesthésie, une réduction du réflexe lacrymal et du renouvellement épithélial, et peut évoluer vers une kératopathie neurotrophique avec risque de déficit épithélial persistant ou de perforation.
7. La prophylaxie est ADC-spécifique et ne se généralise pas : les corticoïdes topiques ont réduit les conjonctivites sous tisotumab védotine mais se sont montrés inefficaces dans DREAMM-2 avec le bélantamab mafodotine, sur un protocole à contrôle intra-individuel.
8. La majorité des événements est de grade 1–2 et réversible sous soins de support et modification de dose. L'arrêt définitif a un coût oncologique documenté : 70 % de progression à 3 mois médians dans une série, et une survie sans progression de 10 contre 4 mois selon que le traitement était repris ou définitivement arrêté.
9. L'accès rapide à un ophtalmologiste — dans les quelques jours suivant l'événement — constitue le facteur organisationnel limitant. L'organisation d'un réseau dédié est une recommandation pratique de l’article.
10. Chez un patient présentant une hypoesthésie cornéenne et un défaut de renouvellement épithélial, les AINS topiques exposent à un risque de fonte stromale et doivent être évités.

Références

1. Gabison EE, Chastang P, Menashi S, Mourah S, Doan S, Oster M, Mauviel A, Hoang-Xuan T. Late corneal perforation after photorefractive keratectomy associated with topical diclofenac: involvement of matrix metalloproteinases. Ophthalmology. 2003;110(8):1626-1631.
2. Gabison EE, Huet E, Baudouin C, Menashi S. Direct epithelial-stromal interaction in corneal wound healing: role of EMMPRIN/CD147 in MMPs induction and beyond. Prog Retin Eye Res. 2009;28(1):19-33.
3. Bourdin A, Gournay V, Doan S, Prata PH, Kaphan E, Michonneau D, Socié G, Peffault de Latour R, Gabison EE. Severe corneal manifestations of graft-versus-host disease: experience of a tertiary referral center. Ocul Surf. 2025;36:19-24. PMID 39709126.
4. Rousseau A, Michot JM, Labetoulle M. Belantamab mafodotin-induced epithelial keratopathy masquerading myopic surgery. Ophthalmology. 2020;127(12):1626.
5. Mahalingaiah PK, et al. Potential mechanisms of target-independent uptake and toxicity of antibody-drug conjugates. Pharmacol Ther. 2019;200:110-125.
6. Domínguez-Llamas S, Caro-Magdaleno M, Mataix-Albert B, et al. Adverse events of antibody-drug conjugates on the ocular surface in cancer therapy. Clin Transl Oncol. 2023;25:3086-3100.
7. Eaton JS, Miller PE, Mannis MJ, Murphy CJ. Ocular adverse events associated with antibody-drug conjugates in human clinical trials. J Ocul Pharmacol Ther. 2015;31(10):589-604.
8. Farooq AV, et al. Corneal epithelial findings in patients with multiple myeloma treated with antibody-drug conjugate belantamab mafodotin. Ophthalmol Ther. 2020;9(4):889-911.
9. Fortes BH, Tailor PD, Dalvin LA. Ocular toxicity of targeted anticancer agents. Drugs. 2021;81(7):771-823.
10. Aschauer J, Donner R, Lammer J, Roberts P, Funk M, Agis H, Schmidinger G. Corneal toxicity associated with belantamab mafodotin is not restricted to the epithelium: neuropathy studied with confocal microscopy. Am J Ophthalmol. 2022;242:116-124.
11. Canestraro J, et al. Refractive shifts and changes in corneal curvature associated with antibody-drug conjugates. Cornea. 2022;41(7):792-801.
12. Bui AD, Lopez S, Seitzman GD. Chemotherapy-induced hyperopic surprise in a woman with multiple myeloma. JAMA Ophthalmol. 2022;140(9):e223226.
13. Lonial S, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(2):207-221.
14. Lonial S, Nooka AK, Thulasi P, et al. Management of belantamab mafodotin-associated corneal events in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM). Blood Cancer J. 2021;11:103.
15. Abeykoon JP, et al. Impact of belantamab mafodotin-induced ocular toxicity on outcomes of patients with advanced multiple myeloma. Br J Haematol. 2022;199(1):95-99.
16. Mohan M, et al. Belantamab mafodotin ocular toxicity and treatment interruption in relapsed refractory multiple myeloma. 2022.
17. de Bono JS, et al. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(3):383-393.
18. Coleman RL, et al. Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6). Lancet Oncol. 2021;22(5):609-619.
19. Kim SK, Ursell P, Coleman RL, Monk BJ, Vergote I. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385-392. PMID 35277279.
20. Parikh AA, Hanna J, Shah AP. Acute keratoconjunctivitis associated with tisotumab vedotin-tftv for metastatic cervical cancer. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;33:101979. PMID 38230392.
21. Gazzah A, Bedard PL, Hierro C, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumor activity of the anti-CEACAM5-DM4 antibody-drug conjugate tusamitamab ravtansine (SAR408701) in patients with advanced solid tumors: first-in-human dose-escalation study. Ann Oncol. 2022;33(4):416-425.
22. Ricordel C, et al. Tusamitamab ravtansine chez les patients atteints de CBNPC non épidermoïde CEACAM5-positif : exposition prolongée et événements cornéens. 2022. [communication de congrès — référence à consolider]
23. Matulonis UA, Birrer MJ, O'Malley DM, et al. Evaluation of prophylactic corticosteroid eye drop use in the management of corneal abnormalities induced by the antibody-drug conjugate mirvetuximab soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727-1736. PMID 30413525.
24. Moore KN, Oza AM, Colombo N, et al. Phase III, randomized trial of mirvetuximab soravtansine versus chemotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer: primary analysis of FORWARD I. Ann Oncol. 2021;32(6):757-765.
25. Boni V, et al. Praluzatamab ravtansine, a CD166-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced solid tumors: an open-label phase I/II trial. Clin Cancer Res. 2022;28(10):2020-2029.
26. Banerji U, et al. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol. 2019;20(8):1124-1135.
27. Santin AD, et al. Safety and activity of anti-mesothelin antibody-drug conjugate anetumab ravtansine in combination with pegylated-liposomal doxorubicin in platinum-resistant ovarian cancer: multicenter, phase Ib dose escalation and expansion study. Int J Gynecol Cancer. 2023.
28. Beeram M, et al. A phase 1 study of weekly dosing of trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with advanced HER2-positive breast cancer. Cancer. 2012;118(23):5733-5740.
29. Zhao H, et al. Modulation of macropinocytosis-mediated internalization decreases ocular toxicity of antibody-drug conjugates. Cancer Res. 2018;78(8):2115-2126.
30. Best RL, et al. Microtubule and tubulin binding and regulation of microtubule dynamics by the antibody drug conjugate (ADC) payload, monomethyl auristatin E (MMAE). Toxicol Appl Pharmacol. 2021;421:115534.
31. Brachet G, et al. Increment in drug loading on an antibody-drug conjugate increases its binding to the human neonatal Fc receptor in vitro. Mol Pharm. 2016;13(4):1405-1412.
32. Frutos-Rincón L, Gómez-Sánchez JA, Íñigo-Portugués A, Acosta MC, Gallar J. An experimental model of neuro-immune interactions in the eye: corneal sensory nerves and resident dendritic cells. Int J Mol Sci. 2022;23(6):2997.
33. Blalock TD, et al. Functions of MUC16 in corneal epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(10):4509-4518.
34. Ando R, et al. Tissue factor expression in human pterygium. Mol Vis. 2011;17:63-69.
35. Beck A, Goetsch L, Dumontet C, Corvaïa N. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(5):315-337.
36. Mangione CM, et al. Development of the 25-item National Eye Institute Visual Function Questionnaire. Arch Ophthalmol. 2001;119(7):1050-1058.
37. Schiffman RM, Christianson MD, Jacobsen G, Hirsch JD, Reis BL. Reliability and validity of the Ocular Surface Disease Index. Arch Ophthalmol. 2000;118(5):615-621.
38. Popat R, et al. DREAMM-2 : effets du bélantamab mafodotine sur les mesures rapportées par le patient. Blood. 2020;136(Suppl 1):27-28. [résumé de congrès — publications in extenso : PMID 37808071 et PMID 38144529]
39. Marmamula S, et al. Obstacles au recours aux soins oculaires après orientation. Br J Ophthalmol. 2023. [référence à préciser]
40. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Publié le 27 novembre 2017.
41. Dimopoulos MA, Hungria VTM, Radinoff A, et al. Efficacy and safety of single-agent belantamab mafodotin versus pomalidomide plus low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-3): a phase 3, open-label, randomised study. Lancet Haematol. 2023;10:e801-e812. PMID 37793771.
42. Hungria V, Robak P, Hus M, et al. Belantamab mafodotin, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma (DREAMM-7). N Engl J Med. 2024;391(5):393-407. PMID 38828933.
43. Dimopoulos MA, Beksac M, Pour L, et al. Belantamab mafodotin, pomalidomide, and dexamethasone in multiple myeloma (DREAMM-8). N Engl J Med. 2024;391(5):408-421. doi:10.1056/NEJMoa2403407.
44. Belantamab mafodotin plus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-7): updated overall survival analysis. Lancet Oncol. 2025. PMID 40680754.
45. The clinical journey of belantamab mafodotin in relapsed or refractory multiple myeloma: lessons in drug development. Blood Cancer J. 2025;15:15.
46. U.S. Food and Drug Administration. Oncologic Drugs Advisory Committee, réunion du 17 juillet 2025 — document de synthèse et votes sur les associations à base de bélantamab mafodotine.
47. U.S. Food and Drug Administration. Blenrep (belantamab mafodotin-blmf) approval history : approbation accélérée le 5 août 2020 ; révocation de la licence le 20 mars 2023 ; approbation en association au bortézomib et à la dexaméthasone le 23 octobre 2025.
48. Sanofi. Communiqué du 21 décembre 2023 : arrêt du programme de développement du tusamitamab ravtansine après l'essai de phase 3 CARMEN-LC03.
49. Commission européenne. Autorisation de mise sur le marché d'Elahere (mirvétuximab soravtansine) dans l'Union européenne, 18 novembre 2024.
50. U.S. Food and Drug Administration. Datroway (datopotamab deruxtecan-dlnk) approval history : 17 janvier 2025 (sein HR+/HER2−) ; 22 mai 2026 (sein triple négatif).