Phénotypes cliniques cornéens et diagnostic différentiel
Plusieurs travaux ont rapporté des événements oculaires liés aux ADC au cours d'essais cliniques. Le niveau de détail fourni varie considérablement d'un rapport à l'autre, ce qui limite les comparaisons. Les événements oculaires les plus fréquents sont de nature cornéenne et comportent des phénotypes cliniques distincts qui restent à délimiter précisément.
Sur la base de la littérature et de notre expérience clinique, nous avons observé trois phénotypes cliniques distincts :
- les modifications épithéliales microkystiques superficielles de la cornée (microcyst-like epithelial changes, MEC) — kératopathie à MEC ;
- la kératite ponctuée superficielle et la kératoconjonctivite ;
- le déficit en cellules souches limbiques (limbal stem cell deficiency, LSCD).
5.1. Kératopathie à modifications épithéliales microkystiques
Les MEC sont des lésions bilatérales de l'épithélium cornéen qui apparaissent typiquement de manière précoce après l'initiation du traitement, sous forme d'inclusions épithéliales translucides de la périphérie cornéenne à l'examen à la lampe à fente, avec un aspect en tourbillon lors de la coloration à la fluorescéine en lumière bleu cobalt.
Bien que ces lésions intraépithéliales débutent en périphérie cornéenne, elles peuvent migrer vers la cornée centrale et favoriser un épaississement épithélial. Cette migration centripète est l'élément clé de la surveillance : elle traduit à la fois la cinétique physiologique du renouvellement épithélial depuis le limbe et le moment où la lésion devient visuellement significative.
Corollaire réfractif
Une série rétrospective de 29 patients11 porteurs d'une kératopathie liée aux ADC a montré que les MEC étaient significativement associées à des décalages hypermétropiques — MEC périphériques — et à des décalages myopiques — MEC paracentrales et centrales, correspondant à un bombement cornéen et responsables d'une réduction de l'acuité visuelle. Une étude rétrospective récente a confirmé que les fluctuations visuelles constituent un signe majeur de la migration des MEC vers le centre de la cornée, méritant une attention particulière.
La réfraction n'est pas un examen accessoire dans ce contexte : c'est un instrument de topographie fonctionnelle. Un décalage hypermétropique signale une atteinte périphérique ; un décalage myopique signale une migration paracentrale ou centrale et doit être considéré comme un signal d'alerte, indépendamment de la valeur absolue de l'acuité visuelle corrigée. La réfraction doit donc figurer au bilan de surveillance au même titre que la lampe à fente.
5.2. Kératite ponctuée superficielle et kératoconjonctivite
Kératite et kératoconjonctivite se présentent comme des yeux rouges et larmoyants, sensibles à la lumière, avec une vision potentiellement altérée. Elles résultent d'une inflammation sous-jacente de la surface oculaire.
Un cas de kératoconjonctivite associant une conjonctivite pseudomembraneuse, une méibomite et une kératite ponctuée superficielle diffuse secondaire a été rapporté avec le tisotumab védotine. Cette association — atteinte conjonctivale, atteinte des glandes de Meibomius et kératite — souligne que la toxicité ne se limite pas à l'épithélium cornéen mais implique l'unité fonctionnelle de la surface oculaire dans son ensemble.
5.3. Déficit en cellules souches limbiques et kératopathie en tourbillon
À notre connaissance, le LSCD n'a pas encore été rapporté dans la littérature comme conséquence d'un traitement par ADC. Nous avons cependant eu à prendre en charge des cas de kératopathie en tourbillon (hurricane keratopathy) associée aux ADC, évocatrice d'un LSCD. Ce type de kératopathie est caractérisé par un motif en tourbillon et survient secondairement à une disparition préalable — par exemple traumatique — des cellules épithéliales cornéennes, qui peut être transitoire ou plus durable dans le cas d'un LSCD.
L'observation d'une kératopathie en tourbillon chez une patiente d'une soixantaine d'années traitée par datopotamab deruxtécan, ADC dirigé contre TROP2, pour un adénocarcinome pulmonaire, a été rapportée pour la première fois dans cet article.
La distinction entre kératopathie en tourbillon transitoire et LSCD constitué est fondamentale sur le plan pronostique. La première traduit une repopulation épithéliale centripète après une agression, et se résout avec la restauration du renouvellement. Le second implique une atteinte de la niche limbique elle-même, avec conjonctivalisation, néovascularisation superficielle, instabilité épithéliale persistante et astigmatisme irrégulier. La distinction repose sur la persistance, sur la présence de signes de conjonctivalisation et, si nécessaire, sur la microscopie confocale in vivo et la cartographie de l'expression phénotypique épithéliale.
Un LSCD induit par un ADC, s'il se confirme, constitue une toxicité d'un autre ordre que la kératopathie à MEC : il ne relève pas de la même réversibilité. La kératopathie à MEC régresse en règle générale à l'arrêt ou à la réduction de dose ; l'atteinte de la niche progénitrice limbique peut, elle, laisser des séquelles fonctionnelles durables. Cette distinction doit peser dans la discussion multidisciplinaire sur la poursuite du traitement.
5.4. Neurotoxicité cornéenne
Des séries de cas ont documenté une toxicité des nerfs cornéens, avec une réduction sévère de la densité des fibres nerveuses sous-basales et une diminution de la sensibilité cornéenne, pour certains ADC tels que le bélantamab mafodotine et le médicament investigationnel dépatuxizumab mafodotine10. Il convient de noter que le bélantamab mafodotine, initialement approuvé par la FDA dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire au titre d'une approbation accélérée, a été réapprouvé par la FDA en octobre 2025 après échec de l'essai de phase 3 confirmatoire.
La perte des nerfs cornéens induit une hypoesthésie cornéenne et donc un réflexe lacrymal réduit, associés à une diminution du renouvellement et de la réparation épithéliale. Ces deux aspects ouvrent la voie au développement d'une sécheresse oculaire et, à terme, si le processus persiste, à une kératopathie neurotrophique, avec un risque de déficit épithélial persistant sévère, voire de perforation cornéenne.
La physiopathologie sous-jacente à la neurotoxicité cornéenne après traitement par bélantamab mafodotine, dont la charge est de type auristatine, pourrait s'expliquer par la captation non spécifique de l'ADC dans les nerfs, entraînant une désorganisation des microtubules et in fine une neurodégénérescence. Cette hypothèse est étayée par des études in vitro montrant que la MMAE se lie30 largement aux microtubules, inhibant la prolifération et la mitose et provoquant des lésions microtubulaires étendues.
Captation non spécifique de l'ADC dans les fibres nerveuses → désorganisation microtubulaire → neurodégénérescence → hypoesthésie cornéenne → réduction du réflexe lacrymal et du renouvellement épithélial → sécheresse oculaire → kératopathie neurotrophique → déficit épithélial persistant, risque de fonte stromale et de perforation. C'est le seul enchaînement, parmi ceux décrits dans ce chapitre, dont le terme peut être une urgence chirurgicale.
Conséquence pratique : prudence vis-à-vis des anti-inflammatoires non stéroïdiens topiques
Chez un patient présentant une hypoesthésie cornéenne et un défaut de renouvellement épithélial, la prescription d'AINS topiques pour un motif symptomatique expose à un risque de fonte stromale. Nous avons rapporté une perforation cornéenne survenue sous diclofénac topique, dans laquelle l'induction des métalloprotéinases matricielles était localisée à la zone sous-épithéliale de l'ulcère, et non diffuse à l'ensemble de la cornée[1]. Cette localisation est un argument contre l'hypothèse excipient : la formulation française de diclofénac en cause ne contient pas de tocophersolan. Le déterminant est donc pharmacologique et non lié à l'excipient, ce qui rend la précaution transposable à l'ensemble des AINS topiques. L'induction des métalloprotéinases lors de la réparation cornéenne, et le rôle de l'EMMPRIN/CD147 dans le dialogue épithélio-stromal qui la gouverne, ont été détaillés ailleurs[2].
Les Figures 3 et 4 correspondent à des observations personnelles de l'auteur, inédites avant leur publication dans Prog Retin Eye Res 2024;103:101302.
Atteintes non cornéennes
Bien que moins fréquentes que les atteintes cornéennes, des atteintes non cornéennes ont été rapportées avec les ADC.
Comme mentionné précédemment, une conjonctivite pseudomembraneuse et une méibomite, de bonne réponse clinique aux corticoïdes topiques, ont été rapportées chez un patient traité par tisotumab védotine. Par ailleurs, des cataractes ont également été notées sous ADC : une cataracte figurait parmi les événements de grade 3 de la classe « affections oculaires », selon les critères CTCAE40 du National Cancer Institute, rapportés chez deux patients dans une étude de 28 patients28 recevant du trastuzumab emtansine pour un cancer du sein HER2+ avancé.
Le tableau des atteintes non cornéennes rapportées dans les essais comprend, selon les molécules : conjonctivite, augmentation du larmoiement, xérophtalmie, photophobie, kyste orbitaire, hémorragie rétinienne, exsudats rétiniens et conjonctivite bactérienne. La grande hétérogénéité du niveau de détail des rapports et l'absence fréquente d'examen ophtalmologique systématique rendent ces chiffres difficiles à interpréter comme des incidences vraies.
Diagnostic différentiel
La reconnaissance d'une toxicité liée à l'ADC suppose d'écarter les causes concurrentes d'atteinte de la surface oculaire chez un patient d'oncologie, dont plusieurs coexistent fréquemment :
- Autres thérapies ciblées associées : la contribution de toute autre thérapie ciblée utilisée en association avec l'ADC doit être prise en considération, compte tenu de leur association aux événements oculaires. Inhibiteurs de MEK, de l'EGFR, de FGFR et inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ont chacun leur sémiologie propre.
- Chimiothérapies conventionnelles : cytarabine (kératopathie microkystique et conjonctivite), docétaxel (sténose canaliculaire et épiphora), 5-fluorouracile.
- Réaction du greffon contre l'hôte3 oculaire chez les patients d'hématologie allogreffés, dont les formes cornéennes sévères peuvent mimer une toxicité médicamenteuse et dont la prise en charge diffère[3].
- Sécheresse oculaire préexistante, fréquente et souvent aggravée par le contexte général, l'âge et les traitements associés.
- Blépharite et dysfonction meibomienne, dont l'aggravation sous traitement peut être confondue avec une toxicité cornéenne directe.
Cette distinction n'est pas académique : en pratique clinique réelle, l'adressage à un ophtalmologiste lorsque des symptômes oculaires apparaissent ou s'aggravent peut suffire à différencier les événements oculaires liés aux ADC de ceux d'autres causes.