Épidémiologie par molécule et gradation CTCAE
Les incidences rapportées varient considérablement selon la molécule, la dose, la population et — de manière déterminante — selon que l'étude comportait ou non un examen ophtalmologique systématique. Le tableau ci-dessous synthétise les principales données rapportées pour les ADC approuvés et investigationnels.
| ADC | Cible / charge | Indication (n) | Toxicités oculaires rapportées |
|---|---|---|---|
| ADC approuvés | |||
| Bélantamab mafodotine | BCMA / MMAF | Myélome multiple en rechute ou réfractaire (n=95) | Kératopathie 71 % tous grades, 27 % grade 3 ; flou visuel 22 % / 4 % grade 3 ; sécheresse 14 % / 1 % grade 3 |
| Enfortumab védotine | Nectine-4 / MMAE | Carcinome urothélial avancé (n=296) | Atteintes cornéennes 1 % ; sécheresse 16 % / 1 % grade 3 ; flou visuel 4 % |
| Mirvétuximab soravtansine | FRα / ravtansine | Cancer ovarien platine-résistant (n=106) | Kératopathie 36 % tous grades, 9 % grade ≥3 ; flou visuel 41 % / 6 % grade ≥3 |
| Tisotumab védotine | Facteur tissulaire / MMAE | Cancer du col récidivant ou métastatique (n=102) | Kératite 11 % (grades 1–2) ; kératite ulcérative 2 % (grade 3) ; sécheresse 23 % ; conjonctivite 26 % |
| Trastuzumab deruxtécan | HER2 / deruxtécan | Cancer du sein HER2+ (n=184) | Sécheresse oculaire 12 % tous grades |
| Trastuzumab emtansine | HER2 / mertansine | Cancer du sein HER2+ métastatique (n=884) | Flou visuel 5 % ; sécheresse 4 % ; conjonctivite 4 % ; larmoiement 3 % |
| Sein HER+ avancé (n=28) | Affections oculaires 14 % ; cataracte, atteinte de surface et kératite ponctuée de grade 3 chez 2 patients | ||
| ADC investigationnels | |||
| Anétumab ravtansine | Mésothéline / ravtansine | Mésothéliome pleural (n=163) | Atteinte cornéenne 40 % tous grades, 2 % grade 3 ; sécheresse 13 % |
| Ovaire platine-résistant + doxorubicine liposomale (n=9) | Modifications épithéliales cornéennes 48 % (grades 1–2) ; atteinte cornéenne 29 % ; sécheresse 17 % ; flou visuel 14 % | ||
| ARX788 | HER2 / AS269 | Sein HER2+ métastatique (n=69) | Épithéliopathie cornéenne 46 % tous grades, 4 % grade ≥3 ; flou visuel 22 % ; xérophtalmie 22 % |
| Coltuximab ravtansine | CD19 / ravtansine | Lymphome B diffus à grandes cellules (n=52) | Affections oculaires 19 % ; événements cornéens 6 % ; événements extracornéens 12 % |
| Datopotamab deruxtécan | TROP2 / deruxtécan | Cancer du sein triple négatif (n=43) | Sécheresse, exsudats rétiniens, flou visuel ayant conduit à une réduction de dose (incidences non rapportées) |
| Praluzatamab ravtansine | CD166 / ravtansine | Tumeurs solides avancées (n=99) | Kératite 21 % tous grades, 9 % grade ≥3 ; flou visuel 16 % ; sécheresse 8 % ; photophobie 3 % |
| Trastuzumab duocarmazine | HER2 / duocarmycine | Tumeurs solides et sein HER2+ (n=146) | Kératite 17 % (grades 1–2), 2 % grade 3 ; sécheresse 30 % ; conjonctivite 28 % ; larmoiement 20 % ; hémorragie rétinienne 1 % |
| Tusamitamab ravtansine | CEACAM5 / ravtansine | Tumeurs solides avancées (n=31) | Kératopathie 26 % (grades 1–3), 19 % grade 3 ; kératite 3 % ; sécheresse 13 % |
| CBNPC CEACAM5+ traité ≥12 mois (n=11) | Kératite/kératopathie 73 % tous grades, 36 % grade ≥3 | ||
Tableau. Événements oculaires rapportés avec les ADC approuvés et investigationnels. Données extraites de Prog Retin Eye Res 2024;103:101302 (Tableau 2). Les incidences ne sont pas directement comparables entre études : la profondeur de l'évaluation ophtalmologique et les définitions utilisées diffèrent d'un protocole à l'autre.
Trois observations structurent l'interprétation. D'abord, les incidences les plus élevées concernent les ADC portant une MMAF ou un maytansinoïde de type DM4/ravtansine — cohérent avec la donnée pharmacologique. Ensuite, l'incidence croît avec la durée d'exposition, comme l'illustrent les 73 % de kératite/kératopathie chez les patients traités au moins douze mois par tusamitamab ravtansine. Enfin, la proportion de grades ≥3 varie fortement à incidence globale comparable, ce qui suggère que la sévérité dépend au moins autant de la surveillance et de la précocité de l'intervention que de la molécule elle-même.
Aucune autre molécule n'illustre aussi bien l'enjeu de ce chapitre. Le parcours réglementaire du bélantamab mafodotine s'est joué sur sa toxicité cornéenne.
Le 5 août 2020, la FDA accorde une approbation accélérée au bélantamab mafodotine en monothérapie, dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire après au moins quatre lignes, sur les données de DREAMM-213. L'autorisation s'accompagne d'un programme de gestion du risque centré sur la surveillance ophtalmologique. Dans DREAMM-2, la kératopathie touche 71 % des patients, dont 27 % au grade 3. La prophylaxie par collyre corticoïde y est testée en contrôle intra-individuel — un œil traité, l'autre non. Elle échoue.
En novembre 2022, l'essai confirmatoire DREAMM-341 n'atteint pas son critère principal de survie sans progression. La FDA demande le retrait ; la licence est formellement révoquée le 20 mars 2023.
Les essais d'association reprennent la démonstration. DREAMM-742 associe le bélantamab au bortézomib et à la dexaméthasone, DREAMM-843 au pomalidomide et à la dexaméthasone. DREAMM-7 est positif sur la survie sans progression et sur la survie globale, avec une réduction du risque de décès de 51 % face à un triplet à base de daratumumab.
Le 17 juillet 2025, le comité consultatif d'oncologie de la FDA46 vote pourtant contre le rapport bénéfice-risque des deux associations : cinq voix contre trois pour l'association au bortézomib, sept contre une pour celle au pomalidomide, et sept contre une contre le schéma posologique proposé. Le document de synthèse de la FDA énonce le motif sans détour : la toxicité oculaire — kératopathie, baisse d'acuité visuelle, flou visuel, sécheresse — avec des taux élevés de grades 3–4 conduisant à des interruptions de traitement prolongées et répétées.
Le 23 octobre 202547, après prolongation de l'instruction, la FDA approuve l'association au bortézomib et à la dexaméthasone à partir de la deuxième ligne, assortie d'un encadré de mise en garde sur la toxicité oculaire. La Commission européenne approuve les associations issues de DREAMM-7 et DREAMM-8. Dans DREAMM-7, 92 % des patients présentent une toxicité oculaire, 77 % au grade 3 ou 4, et 83 % nécessitent une modification de dose.
Ce qu'il faut en retenir. Une molécule dont l'essai de phase 3 démontre un gain de survie globale a failli ne pas être approuvée en raison de son profil cornéen. La compétence ophtalmologique n'accompagne pas ici le traitement anticancéreux : elle en conditionne l'accès.
- Tusamitamab ravtansine — Sanofi a mis fin à l'ensemble du programme de développement le 21 décembre 2023, après l'échec de l'essai de phase 3 CARMEN-LC0348 sur son critère principal de survie sans progression. Les 73 % de kératite ou kératopathie observés chez les patients exposés au moins douze mois conservent leur valeur démonstrative sur l'effet de la durée d'exposition, mais concernent une molécule qui n'est plus développée.
- Mirvétuximab soravtansine — approuvé par la Commission européenne le 18 novembre 2024 dans le cancer épithélial de l'ovaire, de la trompe ou péritonéal primitif, séreux de haut grade, FRα-positif et platine-résistant, après une à trois lignes antérieures. Premier ADC anti-FRα autorisé dans l'Union.
- Datopotamab deruxtécan — approuvé par la FDA le 17 janvier 2025 dans le cancer du sein HR+/HER2− avancé, puis le 22 mai 2026 dans le cancer du sein triple négatif non éligible à un inhibiteur de PD-1/PD-L1. La kératopathie en tourbillon de la Figure 4 ne relève donc plus d'une molécule expérimentale mais d'un traitement commercialisé.
- Bélantamab mafodotine — voir l'encadré ci-dessus.
Gradation CTCAE
La gradation des événements oculaires selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute constitue le langage commun entre oncologue et ophtalmologiste. Elle repose sur une combinaison de critères symptomatiques, d'acuité visuelle corrigée et de retentissement sur les activités de la vie quotidienne.
Un point méthodologique mérite d'être souligné : il n'existe pas d'échelle unique de « toxicité oculaire ». Chaque événement — conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite, autres affections oculaires — dispose de sa propre échelle. Grader un patient suppose donc d'abord d'identifier la lésion, ensuite seulement de la coter.
En pratique, l'acuité visuelle corrigée peut ne pas être un indicateur fiable aux stades précoces de la kératopathie, parce que les microkystes débutent en périphérie de l'œil sans retentir sur l'acuité visuelle. Un patient peut donc présenter une kératopathie étendue tout en conservant une acuité normale et être coté grade 1. Inversement, une baisse de vision — le plus souvent par décalage myopique — doit être considérée comme un avertissement d'une migration ou d'une accumulation possible des MEC de la périphérie vers la cornée centrale. L'examen à la lampe à fente et la réfraction précèdent donc la gradation ; ils ne la suivent pas.
La planche ci-dessus reproduit une erreur à ne pas transposer en pratique. Dans la CTCAE v5.0, la sécheresse oculaire ne comporte pas de grade 4 : l'échelle s'arrête au grade 3. Et la perforation appartient au grade 4 de la kératite, dont la définition officielle est « perforation ; acuité visuelle corrigée de 20/200 ou moins dans l'œil atteint ». C'est donc dans la colonne kératite, et non dans la colonne sécheresse, que la perforation doit figurer.