Chapitre 3 sur 3

Deux destins cicatriciels

Deux phénotypes myofibroblastiques opposés

Signalisation diffusible : le myofibroblaste « de fibrose »

Lorsque le TGF-β agit en signalisation diffusible, sans contact direct, il domine l'effet de l'IL-1, inhibe l'expression des collagénases et augmente l'expression de leur inhibiteur, la TIMP-1. Le fibroblaste ainsi différencié en myofibroblaste adopte un phénotype synthétique : accumulation de matrice, contraction, et in fine fibrose sous-épithéliale (haze) — le mode de cicatrisation classiquement associé au TGF-β.

Contact direct médié par l'EMMPRIN : le myofibroblaste « de fonte »

Au contact épithélio-stromal direct, la situation s'inverse. L'expression d'EMMPRIN reste sous le contrôle transcriptionnel du TGF-β, mais la fonction de ce dernier bascule alors : de anti-protéolytique en signalisation diffusible, il devient pro-lytique en induisant l'axe EMMPRIN → MMP/uPA. Il en résulte un second phénotype myofibroblastique, tout aussi α-SMA-positif que le premier mais fonctionnellement opposé — producteur de MMP plutôt que de matrice — préférentiellement retrouvé dans les cornées ulcérées, où la dégradation matricielle domine ^[1,4].

À retenir

L'α-SMA marque deux phénotypes myofibroblastiques fonctionnellement opposés. L'issue dépend de la voie d'induction du TGF-β : diffusible, elle conduit à la fibrose ; médiée par le contact direct via EMMPRIN, à la fonte.

Mécanismes naturels de protection contre les IESD

Barrières anatomiques : membrane basale et membrane de Bowman

La cornée dispose de mécanismes de défense naturels contre les IESD, ce qui explique la relative rareté des ulcérations et perforations au regard des agressions environnementales constantes qu'elle subit. La compartimentation stricte de ses couches, assurée par la membrane basale épithéliale et la membrane de Bowman (voir chapitre 2), en constitue la première ligne — c'est d'ailleurs le rôle protecteur documenté de la greffe de membrane amniotique, qui accélère la fermeture épithéliale tout en fournissant une barrière de substitution contre le contact direct ^[1].

Apoptose kératocytaire : une barrière dynamique

À ces barrières structurelles s'ajoute un mécanisme dynamique : après une lésion épithéliale, les kératocytes sous-jacents entrent en apoptose, créant une zone acellulaire transitoire entre épithélium et stroma. La réparation épithéliale précède systématiquement la repopulation stromale par les fibroblastes, de sorte que cette asynchronie retarde naturellement tout contact — le temps que la membrane basale se reconstitue. Ce n'est que lorsque la fermeture épithéliale est retardée que les fibroblastes regagnent le stroma antérieur avant que la barrière ne soit restaurée, permettant le contact direct ^[1].

Message clé

Les IESD ne surviennent donc pas au simple fait d'une lésion profonde, même sévère : c'est le délai de cicatrisation épithéliale qui, en laissant le temps aux barrières de rester rompues et aux fibroblastes de recoloniser un stroma non protégé, transforme une lésion banale en interaction pathologique.

Situations cliniques, implications thérapeutiques & références

Où retrouve-t-on les IESD en clinique ?

Au-delà des ulcérations « classiques » — polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, brûlure alcaline, fonte iatrogène post-chirurgicale — plusieurs situations cliniques partagent ce même mécanisme de rupture prolongée des barrières :

Ingrowth épithélial post-LASIK : invasion de cellules épithéliales de surface sous le capot cornéen ; le plus souvent bénin et spontanément résolutif, il peut dans les formes sévères entraîner une fonte du capot lorsque la persistance de l'ingrowth permet un contact direct prolongé.
Kératotomie radiaire : les incisions stromales profondes peuvent piéger des ilots épithéliaux, avec membrane basale anormale et absence de régénération de la membrane de Bowman, favorisant des défauts de cicatrisation à long terme.
Kératocône : la rupture de la membrane basale et de la membrane de Bowman y est une caractéristique précoce et constante, associée à une activité protéasique accrue ; les taux d'EMMPRIN y sont augmentés dans le stroma, en particulier aux zones de rupture, ce qui en fait un mécanisme candidat dans l'induction des MMP observée dans cette dystrophie.

Cibler EMMPRIN : une stratégie thérapeutique

L'inhibition directe des MMP se heurte à un obstacle de taille : ces enzymes remplissent aussi des fonctions physiologiques indispensables à la cicatrisation normale — chez la souris déficiente en MMP-9, la cicatrisation est certes accélérée, mais la transparence stromale reste imparfaitement restaurée. Cibler EMMPRIN, en amont, présente un double avantage : il agit spécifiquement sur les MMP induites par le mécanisme pathologique des IESD, et il intervient avant leur sécrétion et leur activation, contrairement aux inhibiteurs synthétiques classiques qui n'agissent qu'après coup ^[1]. Dans l'attente de traitements anti-EMMPRIN spécifiques, les tétracyclines (doxycycline), déjà utilisées en clinique pour leur effet anti-collagénolytique indépendant de leur action antibactérienne, restent l'option la plus proche de ce principe (voir la revue des modulateurs pharmacologiques de la cicatrisation cornéenne).

Synthèse & points forts

La cornée doit sa transparence à une compartimentation stricte entre épithélium et stroma, assurée par la membrane basale épithéliale (régénérable) et la membrane de Bowman (non régénérable).
Un défect épithélial persistant (> 1 semaine) expose à la dissolution de ces barrières et au contact direct entre épithélium et kératocytes : les interactions épithélio-stromales directes (IESD), toujours pathologiques.
EMMPRIN/CD147, glycoprotéine transmembranaire, médie ce contact et induit MMP-1, -2, -3 et uPA dans les fibroblastes, avec une boucle d'auto-amplification propageant la protéolyse.
Selon la voie d'induction du TGF-β — diffusible ou via contact direct médié par l'EMMPRIN —, le myofibroblaste adopte un phénotype synthétique (fibrose) ou pro-lytique (fonte stromale).
Des mécanismes naturels — barrières anatomiques et apoptose kératocytaire dynamique — protègent normalement contre les IESD ; c'est le retard de cicatrisation qui les met en échec.
Cibler EMMPRIN en amont des MMP est une stratégie thérapeutique prometteuse, spécifique du mécanisme pathologique et sans compromettre les fonctions physiologiques des MMP.

À retenir

L'issue dépend moins de la profondeur initiale de la lésion que du temps pendant lequel l'épithélium et le stroma restent en contact direct. Raccourcir les IESD en accélérant la réépithélialisation reste le levier thérapeutique le plus robuste contre la fonte stromale.

Cours de synthèse originale. Source principale : Gabison EE, Huet E, Baudouin C, Menashi S. « Direct epithelial–stromal interaction in corneal wound healing: role of EMMPRIN/CD147 in MMPs induction and beyond », Progress in Retinal and Eye Research 2009;28(1):19-33.

Source principale

Gabison EE, Huet E, Baudouin C, Menashi S. Direct epithelial–stromal interaction in corneal wound healing: role of EMMPRIN/CD147 in MMPs induction and beyond. Prog Retin Eye Res 2009;28(1):19-33. doi:10.1016/j.preteyeres.2008.11.001.

Références complémentaires citées dans ce cours

Gabison EE, Mourah S, Steinfels E, et al. Differential expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer (CD147) in normal and ulcerated corneas: role in epithelio-stromal interactions and matrix metalloproteinase induction. Am J Pathol 2005;166(1):209-219. doi:10.1016/S0002-9440(10)62245-6.
Huet E, Vallée B, Delbé J, et al. EMMPRIN modulates epithelial barrier function through a MMP-mediated occludin cleavage: implications in dry eye disease. Am J Pathol 2011;179(3):1278-1286. doi:10.1016/j.ajpath.2011.05.036.
Huet E, Gabison EE, Mourah S, Menashi S. Role of EMMPRIN/CD147 in tissue remodeling. Connect Tissue Res 2008;49(3):175-179.
Matsubara M, Zieske JD, Fini ME. Mechanism of basement membrane dissolution preceding corneal ulceration. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991;32(13):3221-3237.
Fini ME, Parks WC, Rinehart WB, et al. Role of matrix metalloproteinases in failure to re-epithelialize after corneal injury. Am J Pathol 1996;149(4):1287-1302.
Cavaillé M, Tolosa Leal C, Gabison E. Cicatrisation cornéenne (chapitre d'ouvrage collectif d'ophtalmologie).
Ma JJ, Dohlman CH. Mechanisms of corneal ulceration. Ophthalmol Clin North Am 2002;15(1):27-33.

Glossaire des abréviations utilisées dans ce cours

Sigles et acronymes scientifiques employés au fil des 3 pages du cours, classés par ordre alphabétique.

ADNc: acide désoxyribonucléique complémentaire, utilisé en transfection pour surexprimer une protéine
AMT: greffe de membrane amniotique (Amniotic Membrane Transplantation)
α-SMA: alpha-actine de muscle lisse, marqueur du myofibroblaste
CD147: cluster de différenciation 147 ; synonyme de l'EMMPRIN et de la basigine
DEP: défect épithélial persistant
EGF: facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor)
EMMPRIN: inducteur des métalloprotéinases matricielles (Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer) ; synonyme de CD147
FAK: kinase d'adhésion focale (Focal Adhesion Kinase)
IESD: interactions épithélio-stromales directes
Ig: domaine immunoglobuline, motif structural extracellulaire de l'EMMPRIN
IL-1: interleukine-1
KC: kératocône
LASEK: kératomileusis sous-épithélial assisté par laser (Laser-Assisted Sub-Epithelial Keratomileusis)
LASIK: kératomileusis in situ assisté par laser (Laser-Assisted In Situ Keratomileusis)
MBE: membrane basale épithéliale
MEC: matrice extracellulaire
MMP: métalloprotéinase matricielle (Matrix Metalloproteinase)
PDGF: facteur de croissance dérivé des plaquettes (Platelet-Derived Growth Factor)
PRK: photokératectomie réfractive (photoablation de surface au laser)
siRNA: petit ARN interférent (small interfering RNA)
Smad: protéines effectrices de la voie de signalisation du TGF-β
TGF-β: facteur de croissance transformant bêta (Transforming Growth Factor beta)
TIMP: inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases
uPA: activateur du plasminogène de type urokinase