Cicatrisation pathologique

Retards de cicatrisation & défect épithélial persistant

Certains terrains fragilisent la réépithélialisation : perte de sensibilité cornéenne (kératite neurotrophique), diabète, œil sec sévère, insuffisance en cellules souches du limbe, séquelles de brûlure chimique ou mauvaise occlusion palpébrale (exposition). On parle de défect épithélial persistant (DEP) lorsqu'une perte épithéliale ne cicatrise pas après environ une semaine. Non refermé, il amincit le stroma et conduit à l'ulcère de cornée ^[1,4].

Mécanismes des principaux terrains

La kératite neurotrophique traduit la perte du support trophique des nerfs cornéens (substance P, CGRP, IGF-1, NGF), essentiels à la migration et à l'adhérence épithéliales. Le diabète associe hypoesthésie, anomalies de la membrane basale et glycation de la matrice. L'insuffisance limbique, congénitale (aniridie) ou acquise (brûlure), tarit le renouvellement épithélial et laisse la conjonctive envahir la cornée. L'intégrité de la membrane basale est déterminante : ses anomalies dystrophiques (par ex. Cogan / map-dot-fingerprint) entretiennent des érosions récidivantes.

Œil sec : rupture de barrière par voie EMMPRIN–MMP-9–occludine

La sécheresse oculaire illustre parfaitement la fragilisation épithéliale. L'hyperosmolarité des larmes active la surface et, comme nous l'avons montré, augmente EMMPRIN/CD147 et MMP-9, entraînant le clivage de l'occludine et la désorganisation des jonctions serrées ; l'invalidation génétique de MMP-9 (ou d'EMMPRIN) protège de cette rupture de barrière (Huet et al., Am J Pathol 2011). Ce mécanisme relie directement inflammation de surface et défaut de cicatrisation.

Iatrogénie

Plusieurs traitements ralentissent la cicatrisation : conservateurs (benzalkonium, polyquaternium-1), AINS topiques, aminosides, corticoïdes et anesthésiques de surface (la proparacaïne inhibe la synthèse d'actine et donc la migration). Enfin, une désynchronisation migration/prolifération produit des berges hyperplasiées qu'il faut débrider.

Fibrose cornéenne (haze) & myofibroblastes

Quand l'épithélium ne se referme pas — ou que la membrane basale ne se régénère pas —, les kératocytes restent exposés en continu au TGF-β1/β2 et au PDGF, d'origine épithéliale. Ce signal initial déclenche, une fois au stroma, une boucle autocrine : les myofibroblastes en cours de différenciation se mettent à leur tour à produire du TGF-β, tout en induisant simultanément l'expression de son propre récepteur (TGF-βRI/II) — s'affranchissant ainsi progressivement du signal épithélial initial pour entretenir eux-mêmes leur différenciation. C'est cette boucle qui mène les myofibroblastes à maturité complète ^[3,5].

Présents en grand nombre près de la plaie, ils déposent une matrice désorganisée (fibronectine, collagène III, ténascine, glycosaminoglycanes) et expriment, outre l'α-SMA, la vimentine et la desmine. Ces cellules et leur matrice diffusent la lumière : c'est la fibrose cornéenne, cliniquement le haze. On distingue schématiquement un haze précoce (cellulaire, souvent régressif) d'un haze tardif (matriciel, plus tenace).

Le processus n'est pas toujours définitif. Si la membrane basale épithéliale se reconstitue suffisamment tôt, les taux stromaux de TGF-β et de PDGF chutent, la boucle autocrine s'éteint faute d'entretien, les myofibroblastes entrent en apoptose, et les kératocytes recolonisent puis réorganisent la matrice — l'opacité peut régresser, voire disparaître, sur plusieurs années. Après des lésions sévères, la boucle autocrine peut au contraire s'être suffisamment auto-entretenue pour que l'opacité reste permanente malgré la réépithélialisation ^[6].

Le haze est surtout étudié après photoablation de surface (PRK) : l'intensité de la réponse cicatricielle (apoptose kératocytaire puis densité de myofibroblastes) explique les différences de haze et de régression entre PRK et LASIK, et justifie l'usage de la mitomycine C peropératoire dans les fortes corrections ^[13,14].

Ulcérations, fonte stromale & interactions épithélio-stromales directes (CD147/MMP)

En l'absence de fermeture, l'amincissement stromal peut aller jusqu'à la perforation, d'autant plus vite que le terrain est inflammatoire ou que des agents iatrogènes sont employés. Après la lésion initiale, les kératocytes sous-jacents entrent d'abord en apoptose ; en cicatrisation normale, ils recolonisent ensuite le stroma antérieur à mesure que la membrane basale épithéliale se reconstitue, ce qui les maintient séparés de l'épithélium. Mais le retard prolongé empêche cette maturation de la membrane basale, parfois jusqu'à la disparition de la membrane de Bowman — qui, à la différence de la membrane basale épithéliale, ne se régénère pas une fois détruite : la même recolonisation aboutit alors à un contact direct, potentiellement durable, entre l'épithélium et les kératocytes sous-épithéliaux — ce sont les interactions épithélio-stromales directes (IESD), toujours pathologiques ^[4,5].

EMMPRIN/CD147 : inducteur des métalloprotéinases

Ce dialogue pathologique est en grande partie médié par la glycoprotéine transmembranaire EMMPRIN/CD147 (Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer, basigine). Au contact direct des fibroblastes, l'épithélium exprime CD147, qui induit la synthèse stromale des MMP (MMP-1, -2, -3, -9) et favorise la différenciation myofibroblastique. Faiblement présent dans la cornée saine (où il est surtout épithélial), il est fortement surexprimé dans les cornées ulcérées, induit dans le stroma antérieur et co-localisé avec la MMP-2 à l'interface épithélio-stromale ; in vitro, le contact direct de fibroblastes avec des membranes épithéliales riches en EMMPRIN induit MMP-1/-2, effet aboli par un anticorps bloquant anti-EMMPRIN — preuve du rôle causal de CD147 (Gabison et al., Am J Pathol 2005). Cette induction dérégulée entretient la collagénolyse et le retard de cicatrisation, et fait de CD147 une cible thérapeutique (Gabison et al., Prog Retin Eye Res 2009). Le même axe EMMPRIN → MMP-9 déstabilise par ailleurs la barrière épithéliale en clivant l'occludine (Huet et al., 2011).

Fonte ou fibrose ? L'inversion du rôle du TGF-β

En signalisation diffusible, le TGF-β prédomine sur l'IL-1, inhibe l'expression des collagénases et favorise l'accumulation matricielle : la différenciation s'oriente vers un myofibroblaste de fibrose (haze). Au contact direct épithélio-stromal, en revanche, l'expression de l'EMMPRIN reste sous le contrôle transcriptionnel du TGF-β, dont la fonction s'inverse alors : anti-protéolytique en signalisation diffusible, il devient pro-lytique en induisant l'axe CD147 → MMP. Il en résulte un phénotype distinct, le myofibroblaste de lyse — producteur de MMP plutôt que de matrice, également α-SMA⁺ mais de finalité opposée au précédent, et préférentiellement retrouvé dans les cornées ulcérées où la dégradation prédomine (Gabison et al., 2009). Un même marqueur peut ainsi correspondre à deux phénotypes fonctionnellement opposés : c'est la voie d'induction — signalisation diffusible du TGF-β versus contact direct médié par l'EMMPRIN — qui détermine l'orientation fibrotique ou lytique de la différenciation myofibroblastique.

Balance MMP / TIMP et cercle vicieux

Les MMP sont des endopeptidases zinc-dépendantes qui dégradent matrice et membrane basale ; leur activité est normalement bridée par les inhibiteurs tissulaires (TIMP) et sériques (α2-macroglobuline) — d'où l'intérêt du sérum autologue. En contexte inflammatoire, l'infiltration excessive de monocytes, macrophages et neutrophiles libère un surcroît de MMP : l'équilibre bascule vers la collagénolyse et le stroma s'amincit. La polyarthrite rhumatoïde, souvent déficitaire en TIMP, en est l'exemple typique (kératolyses centrales). S'installe un cercle vicieux : les produits de dégradation du collagène sont chimiotactiques pour les polynucléaires, qui appellent une nouvelle vague inflammatoire et davantage de MMP ^[5,4].