Chapitre 3 sur 4

Néovascularisation

Le privilège angiogénique (et lymphangiogénique) cornéen

La cornée est avasculaire, et cette absence de vaisseaux — sanguins et lymphatiques — est indispensable à sa transparence, à sa fonction réfractive et à son privilège immunitaire. Ce « privilège angiogénique » n'est pas passif : il résulte d'un équilibre actif entre facteurs pro- et anti-angiogéniques ^[7].

Inhibiteurs endogènes

Trois stratégies complémentaires maintiennent la cornée à l'écart des vaisseaux :

Séquestrer le VEGF avant qu'il n'agisse. Le récepteur soluble sVEGFR-1 (sFlt-1), exprimé par l'épithélium cornéen, capte le VEGF circulant et l'empêche d'atteindre les cellules endothéliales — sa perte suffit à faire apparaître des vaisseaux, ce qui a établi que l'avascularité cornéenne dépend directement du sVEGFR-1 ^[8].
Bloquer directement les cellules endothéliales vasculaires. L'angiostatine, l'endostatine, les thrombospondines et l'IPAS (inhibitory PAS domain protein, une forme tronquée du facteur de transcription HIF-3α qui agit comme inhibiteur dominant-négatif de la réponse hypoxique ^[17]) agissent en aval : elles favorisent l'apoptose des cellules endothéliales ou inhibent les intégrines nécessaires à leur migration. Le PEDF (pigment epithelium-derived factor) figure parmi les inhibiteurs endogènes les plus puissants connus ^[15].
Répéter la même logique côté lymphatique. Un récepteur soluble VEGFR-3 (sVEGFR-3) séquestre le VEGF-C et éteint la lymphangiogenèse, assurant l'a-lymphaticité cornéenne ^[9,16] — un mécanisme aussi déterminant que le versant sanguin, car c'est la voie lymphatique qui permet au système immunitaire du receveur de « voir » le greffon et de s'y sensibiliser.

Transparence = avascularité maintenue

La clarté optique repose sur un frein angiogénique permanent. Tant que la balance penche du côté anti-angiogénique, ni vaisseau sanguin ni vaisseau lymphatique ne colonise le stroma — ce qui protège aussi la cornée du système immunitaire.

Néovascularisation cornéenne

Diverses pathologies rompent cet équilibre et déclenchent une néovascularisation : kératites infectieuses, brûlures chimiques, maladies inflammatoires et hypoxie chronique du port excessif de lentilles. La réponse associe souvent hém-angiogenèse et lymph-angiogenèse, cette dernière étant particulièrement délétère pour l'immunité de greffe ^[7,9].

Les conséquences sont doubles. La néovascularisation compromet la transparence, mais elle facilite aussi l'infiltration de cellules immunitaires et de cellules présentatrices d'antigène, et affaiblit le privilège immunitaire — majorant le risque de rejet en cas de greffe. Sur le plan sémiologique, l'évolution des néovaisseaux stromaux suit typiquement : œdème → hémorragie → kératopathie lipidique et fibrose.

Un maillon protéolytique relie ce chapitre au précédent : les MMP ne font pas que dégrader la matrice, elles génèrent aussi des inhibiteurs de l'angiogenèse. L'angiostatine (fragment kringle K1-4 du plasminogène) est produite par clivage protéolytique, notamment par la stromélysine-1 (MMP-3) ; après kératectomie à l'excimer, angiostatine et endostatine se co-localisent avec les MMP, indiquant que celles-ci façonnent ces molécules anti-angiogéniques et participent au maintien de l'avascularité (Gabison et al., 2004). Le système protéolytique a donc un double visage : destructeur pour le stroma (fonte), protecteur du privilège vasculaire. La classification des mécanismes de la néovascularisation cornéenne a été posée dans ce cadre (Chang, Gabison, Kato & Azar, 2001).

La prise en charge vise d'abord la cause (contrôle de l'inflammation et de la surface) ; les options ciblées incluent les anti-VEGF et la diathermie/photocoagulation des vaisseaux nourriciers, dans une logique de préparation des greffes à haut risque.

Deux transparences en jeu

La néovascularisation ne coûte pas que la transparence optique : en ouvrant la cornée aux cellules immunitaires, elle sape sa « transparence immunologique ». Maîtriser l'inflammation, l'hém- et la lymph-angiogenèse conditionne la survie des greffes à haut risque ^[9].

Glossaire des abréviations utilisées dans ce cours

Sigles et acronymes scientifiques employés au fil des 10 pages du cours, classés par ordre alphabétique.

AAV: virus adéno-associé (vecteur viral de thérapie génique)
ABCG2: transporteur ABCG2, marqueur des cellules souches limbiques
AINS: anti-inflammatoire non stéroïdien
AMT: greffe de membrane amniotique (Amniotic Membrane Transplantation)
anti-VEGF: traitement anti-angiogénique ciblant le VEGF
ASC: protéine adaptatrice de l'inflammasome (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD)
AVC: accident vasculaire cérébral
BrdU: bromodésoxyuridine, marqueur de prolifération cellulaire
CCL2: chimiokine CCL2, synonyme de MCP-1 ; recrute les monocytes circulants
CCR2: récepteur de CCL2 ; marqueur des monocytes/macrophages nouvellement recrutés
CD147: cluster de différenciation 147 ; synonyme de l'EMMPRIN et de la basigine
CD163: marqueur de macrophages M2 ; récepteur scavenger hémoglobine-haptoglobine
CD206: récepteur du mannose ; marqueur de polarisation M2
CD74: récepteur de surface du MIF
CDVA: acuité visuelle de loin corrigée (Corrected Distance Visual Acuity)
CGRP: peptide relié au gène de la calcitonine (Calcitonin Gene-Related Peptide)
CTGF: facteur de croissance du tissu conjonctif (Connective Tissue Growth Factor)
CX3CL1: fractalkine, chimiokine impliquée dans le recrutement des monocytes/macrophages
CXCR2/CXCR4: récepteurs de chimiokines, également récepteurs du MIF
DAMP: motif moléculaire associé aux dommages (Damage-Associated Molecular Pattern)
DEP: défect épithélial persistant
EGF: facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor)
EGFR: récepteur du facteur de croissance épidermique
EMMPRIN: inducteur des métalloprotéinases matricielles (Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer) ; synonyme de CD147
ETDRS: échelle d'acuité visuelle de référence en recherche clinique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
FasL: ligand de Fas, protéine inductrice d'apoptose
FISH: hybridation in situ en fluorescence
GAG: glycosaminoglycane(s)
GM-CSF: facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages
GVH: maladie du greffon contre l'hôte (Graft-Versus-Host)
HGF: facteur de croissance des hépatocytes (Hepatocyte Growth Factor)
HIF-3α: facteur induit par l'hypoxie, sous-unité 3-alpha
HMGB1: High Mobility Group Box 1, alarmine relarguée par les cellules lésées (DAMP)
IC 95 %: intervalle de confiance à 95 %
IESD: interactions épithélio-stromales directes
IFN-γ: interféron gamma
IGF-1: facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1
IL-1: interleukine-1
iNOS: NO-synthase inductible
IPAS: protéine à domaine PAS inhibitrice (inhibitory PAS domain protein)
IRM: imagerie par résonance magnétique
KGF: facteur de croissance des kératinocytes (Keratinocyte Growth Factor)
KNT: kératite neurotrophique
KPS: kératite ponctuée superficielle
LASIK: kératomileusis in situ assisté par laser (Laser-Assisted In Situ Keratomileusis)
LogMAR: échelle logarithmique d'acuité visuelle
LOX: lysyl oxydase, enzyme de réticulation du collagène
LPS: lipopolysaccharide bactérien
M1: macrophage à activation classique, à profil pro-inflammatoire
M2: macrophage à activation alternative, à profil pro-résolutif/réparateur (sous-types M2a-M2d, M2eff)
MBE: membrane basale épithéliale
MerTK: récepteur tyrosine kinase impliqué dans l'éfférocytose
MIF: facteur d'inhibition de la migration des macrophages (Macrophage Migration Inhibitory Factor)
MMP: métalloprotéinase matricielle (Matrix Metalloproteinase)
NEM IIB: néoplasie endocrinienne multiple de type IIB
NGF: facteur de croissance nerveuse (Nerve Growth Factor)
NLRP3: inflammasome NLRP3 (NOD-, LRP- and pyrin domain-containing protein 3)
NO: monoxyde d'azote
PACAP: polypeptide activateur de l'adénylate cyclase hypophysaire
PAF: facteur d'activation plaquettaire (Platelet-Activating Factor)
PAMP: motif moléculaire associé aux pathogènes (Pathogen-Associated Molecular Pattern)
PDGF: facteur de croissance dérivé des plaquettes (Platelet-Derived Growth Factor)
PEDF: facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (Pigment Epithelium-Derived Factor)
PGE₂: prostaglandine E2
PRK: photokératectomie réfractive (photoablation de surface au laser)
pro-NGF: précurseur du NGF
RGTA: agent matriciel de régénération tissulaire (ReGeneraTing Agent), ex. Cacicol
rhNGF: NGF recombinant humain (cénégermine)
ROS: espèces réactives de l'oxygène (Reactive Oxygen Species)
Smad: protéines effectrices de la voie de signalisation du TGF-β
SNC: système nerveux central
sVEGFR-1: forme soluble du récepteur-1 du VEGF (= sFlt-1)
sVEGFR-3: forme soluble du récepteur-3 du VEGF
TGF-β: facteur de croissance transformant bêta (Transforming Growth Factor beta)
TIMP: inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases
TLR: récepteur de type Toll (Toll-Like Receptor)
TNF-α: facteur de nécrose tumorale alpha
TRPV4: canal ionique mécanosensible de la famille TRP (Transient Receptor Potential Vanilloid 4)
uPA: activateur du plasminogène de type urokinase
V1: branche ophtalmique du nerf trijumeau
VEGF: facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor)
VEGF-C: isoforme lymphangiogénique du VEGF
VIP: peptide intestinal vasoactif (Vasoactive Intestinal Peptide)
YAP/TAZ: effecteurs de la voie Hippo, senseurs de rigidité mécanique de la matrice
α-SMA: alpha-actine de muscle lisse, marqueur du myofibroblaste