Régulateurs moléculaires : NLRP3, MIF, TGF-β
Trois axes moléculaires majeurs orchestrent le dialogue macrophage-fibroblaste et déterminent l'issue de la cicatrisation cornéenne [Yaghmour 2026].
NLRP3 : amplificateur de l'inflammation
L'activation de l'inflammasome NLRP3 par des DAMPs et des PAMPs déclenche l'assemblage NLRP3-ASC-caspase-1, qui clive la pro-IL-1β et la pro-IL-18 en leurs formes actives. Chez la souris, Xu et al. ont montré que l'activation du NLRP3 dans les macrophages infiltrants amplifie l'expression de TGF-β1 par l'épithélium cornéen, créant une boucle d'auto-amplification qui entretient la survie des myofibroblastes et le dépôt de collagène ; l'inhibition génétique ou pharmacologique de cette voie (par ex. MCC950) réduit le haze stromal dans des modèles murins [Xu 2022].
MIF : le verrou pro-fibrotique
Le facteur d'inhibition de la migration des macrophages (MIF) agit comme un régulateur en amont de l'activation macrophagique soutenue dans les tissus oculaires. Il favorise la rétention des macrophages sur le site lésé et amplifie la signalisation pro-inflammatoire via les voies NF-κB et STAT3, renforçant la production d'IL-1β et de TNF-α tout en s'opposant activement aux programmes de désactivation et de résolution. Le MIF agit ainsi comme un véritable verrou moléculaire qui maintient les macrophages dans un état pathogène — une cible thérapeutique prometteuse pour restaurer le bon minutage immunitaire [Yaghmour 2026]. Ses récepteurs — CD74, CXCR2, CXCR4 — sont détectables dans les fluides oculaires en contexte inflammatoire [Taguchi 2001].
TGF-β : cytokine maîtresse
Le TGF-β agit par deux voies complémentaires une fois lié à ses récepteurs TβRI/TβRII : la voie canonique Smad2/3, qui active la transcription de gènes pro-fibrotiques (COL1A1, FN1, α-SMA) ; et des voies non canoniques (MAPK, Rho/ROCK, PI3K/Akt) qui pilotent directement l'activation myofibroblastique, la contraction et le dépôt matriciel. Comme détaillé au chapitre de physiologie de ce cours, le TGF-β est à double visage : indispensable à la résolution de l'inflammation et à la réparation à faible dose, il devient l'un des principaux moteurs de la fibrose lorsque son activité est excessive ou prolongée.
NLRP3, MIF et TGF-β convergent vers le même verrou pathologique : une inflammation macrophagique qui ne s'éteint pas. Les inhiber n'a de sens que dans cette fenêtre de persistance — pas durant la phase inflammatoire précoce, indispensable à la défense.
Fibrose & dialogue macrophage-fibroblaste
Le dépôt matriciel excessif induit par les macrophages pro-fibrotiques persistants ne fait pas que remplir le stroma : il en modifie les propriétés mécaniques, ce qui referme la boucle sur les macrophages eux-mêmes.
Le dépôt excessif de collagène I, III et V, de fibronectine et de protéoglycanes (décorine, biglycane) rigidifie le stroma et perturbe son remodelage. Cette rigidité accrue est perçue par les macrophages via des intégrines, la voie YAP/TAZ, NF-κB et des mécanorécepteurs — une mécanotransduction qui active encore davantage les macrophages et amplifie la réponse fibrotique, indépendamment de tout nouveau signal inflammatoire classique.
Ce dialogue est bidirectionnel. D'un côté, les macrophages M2 pro-résolutifs sécrètent IL-10, TGF-β, PDGF, VEGF, PGE₂, résolvines et lipoxines, qui orientent les fibroblastes vers la prolifération, la migration, une différenciation contrôlée et une synthèse matricielle équilibrée — au bénéfice de la restauration de la transparence. De l'autre, les fibroblastes eux-mêmes sécrètent IL-6, IL-33, GM-CSF, TGF-β, acide hyaluronique et fractalkine (CX3CL1), qui orientent la polarisation des macrophages nouvellement recrutés — vers un profil M2 réparateur en contexte favorable, ou vers un profil M1 délétère si l'équilibre bascule, avec pour conséquences une inflammation persistante, une dégradation matricielle et, à terme, une fibrose et une opacification.
Le dialogue macrophage-fibroblaste est essentiel à une cicatrisation fonctionnelle et sans fibrose. C'est l'équilibre des signaux — et non l'existence même de ce dialogue — qui détermine le continuum inflammation-résolution-fibrose. Les thérapies ciblant ces interactions ouvrent la voie à de nouvelles stratégies anti-fibrotiques.
Implications thérapeutiques, synthèse & références
Reconnaître les macrophages comme des régulateurs temporels de la cicatrisation cornéenne ouvre la voie à une immunothérapie fondée sur le minutage (« timing-based immunotherapy ») plutôt que sur la suppression globale de l'immunité [Yaghmour 2026]. Deux grandes stratégies sont explorées :
- Thérapie cellulaire macrophagique (introduction de macrophages exogènes ou reprogrammés) : preuve de concept mécanistique intéressante, mais applicabilité translationnelle encore incertaine.
- Manipulation des macrophages endogènes — approche privilégiée : reprogrammer les populations résidentes et recrutées in situ, sans introduire de cellules exogènes, par modulation des voies IL-1/TGF-β/MIF, délivrance de facteurs immunorégulateurs, reprogrammation métabolique ou vésicules extracellulaires dérivées de cellules souches mésenchymateuses (CSM-VE). L'objectif n'est pas de supprimer l'activité macrophagique, mais de promouvoir une transition rapide vers les programmes de résolution.
| Voie | Cibles / agents | Effet recherché |
|---|---|---|
| Inflammasome NLRP3 | NLRP3, ASC, caspase-1 (ex. MCC950) | ↓ Inflammation, ↓ TGF-β, ↓ fibrose |
| MIF | MIF ou ses récepteurs (CD74, CXCR2, CXCR4) | Limitation de l'inflammation et de la fibrose |
| TGF-β / Smad | Voie TGF-β/Smad ou ses effecteurs | Prévention de la fibrose et de l'opacification |
Synthèse & points forts
- La cornée héberge des macrophages résidents (surveillance, homéostasie) et recrute des macrophages dérivés des monocytes (défense aiguë) — deux rôles non redondants.
- La réponse suit une chronologie en quatre phases : inflammation (0-3 j), réparation (3-7 j), résolution (> 7 j), ou dérive chronique (semaines-mois) si la transition échoue.
- Le cadre M1/M2 est une simplification d'un continuum transcriptomique à cinq états et de cinq sous-types M2 (M2a-M2d, M2eff) aux fonctions distinctes.
- NLRP3, MIF et TGF-β forment un triangle moléculaire qui verrouille les macrophages en état pro-fibrotique lorsque leur activité persiste.
- Le dialogue macrophage-fibroblaste bidirectionnel, amplifié par la rigidification matricielle (mécanotransduction YAP/TAZ), auto-entretient la fibrose une fois enclenchée.
- La cible thérapeutique n'est pas la suppression des macrophages, mais la restauration de leur bon minutage — favoriser une transition rapide vers les états de résolution.
Un macrophage n'est ni « bon » ni « mauvais » en soi : c'est son moment d'action qui décide de l'issue. Défenseur nécessaire à J1, il devient le principal artisan de la fibrose s'il n'a pas su, ou pu, se retirer à temps.
Cours de synthèse originale. Source principale : revue systématique de Yaghmour, Arabpour, Al-Khudari & Djalilian (Life, 2026), Department of Ophthalmology and Visual Science, University of Illinois Chicago — article en accès libre.
Source principale
- Yaghmour A, Arabpour Z, Al-Khudari H, Djalilian A. When Macrophages Heal and When They Scar: Timing in Corneal Fibrosis. Life 2026;16(7):1090. doi:10.3390/life16071090 (accès libre).
Références complémentaires citées dans ce cours
- Streilein JW. Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature. Nat Rev Immunol 2003;3(11):879-889.
- Wynn TA, Vannella KM. Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis. Immunity 2016;44(3):450-462.
- Martinez FO, Gordon S. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep 2014;6:13.
- Mantovani A, Biswas SK, Galdiero MR, Sica A, Locati M. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling. J Pathol 2013;229(2):176-185.
- Xu J, Chen P, Luan X, et al. The NLRP3 Activation in Infiltrating Macrophages Contributes to Corneal Fibrosis by Inducing TGF-β1 Expression in the Corneal Epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 2022;63(9):15.
- Taguchi C, Sugita S, Tagawa Y, Nishihira J, Mochizuki M. Macrophage migration inhibitory factor in ocular fluids of patients with uveitis. Br J Ophthalmol 2001;85(11):1367-1371.
- Ambati BK, Nozaki M, Singh N, et al. Corneal avascularity is due to soluble VEGF receptor-1. Nature 2006;443(7114):993-997.
Glossaire des abréviations utilisées dans ce cours
Sigles et acronymes scientifiques employés au fil des 10 pages du cours, classés par ordre alphabétique.
Aucun terme trouvé.
- AAV
- virus adéno-associé (vecteur viral de thérapie génique)
- ABCG2
- transporteur ABCG2, marqueur des cellules souches limbiques
- AINS
- anti-inflammatoire non stéroïdien
- AMT
- greffe de membrane amniotique (Amniotic Membrane Transplantation)
- anti-VEGF
- traitement anti-angiogénique ciblant le VEGF
- ASC
- protéine adaptatrice de l'inflammasome (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CARD)
- AVC
- accident vasculaire cérébral
- BrdU
- bromodésoxyuridine, marqueur de prolifération cellulaire
- CCL2
- chimiokine CCL2, synonyme de MCP-1 ; recrute les monocytes circulants
- CCR2
- récepteur de CCL2 ; marqueur des monocytes/macrophages nouvellement recrutés
- CD147
- cluster de différenciation 147 ; synonyme de l'EMMPRIN et de la basigine
- CD163
- marqueur de macrophages M2 ; récepteur scavenger hémoglobine-haptoglobine
- CD206
- récepteur du mannose ; marqueur de polarisation M2
- CD74
- récepteur de surface du MIF
- CDVA
- acuité visuelle de loin corrigée (Corrected Distance Visual Acuity)
- CGRP
- peptide relié au gène de la calcitonine (Calcitonin Gene-Related Peptide)
- CTGF
- facteur de croissance du tissu conjonctif (Connective Tissue Growth Factor)
- CX3CL1
- fractalkine, chimiokine impliquée dans le recrutement des monocytes/macrophages
- CXCR2/CXCR4
- récepteurs de chimiokines, également récepteurs du MIF
- DAMP
- motif moléculaire associé aux dommages (Damage-Associated Molecular Pattern)
- DEP
- défect épithélial persistant
- EGF
- facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor)
- EGFR
- récepteur du facteur de croissance épidermique
- EMMPRIN
- inducteur des métalloprotéinases matricielles (Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer) ; synonyme de CD147
- ETDRS
- échelle d'acuité visuelle de référence en recherche clinique (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
- FasL
- ligand de Fas, protéine inductrice d'apoptose
- FISH
- hybridation in situ en fluorescence
- GAG
- glycosaminoglycane(s)
- GM-CSF
- facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages
- GVH
- maladie du greffon contre l'hôte (Graft-Versus-Host)
- HGF
- facteur de croissance des hépatocytes (Hepatocyte Growth Factor)
- HIF-3α
- facteur induit par l'hypoxie, sous-unité 3-alpha
- HMGB1
- High Mobility Group Box 1, alarmine relarguée par les cellules lésées (DAMP)
- IC 95 %
- intervalle de confiance à 95 %
- IESD
- interactions épithélio-stromales directes
- IFN-γ
- interféron gamma
- IGF-1
- facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1
- IL-1
- interleukine-1
- iNOS
- NO-synthase inductible
- IPAS
- protéine à domaine PAS inhibitrice (inhibitory PAS domain protein)
- IRM
- imagerie par résonance magnétique
- KGF
- facteur de croissance des kératinocytes (Keratinocyte Growth Factor)
- KNT
- kératite neurotrophique
- KPS
- kératite ponctuée superficielle
- LASIK
- kératomileusis in situ assisté par laser (Laser-Assisted In Situ Keratomileusis)
- LogMAR
- échelle logarithmique d'acuité visuelle
- LOX
- lysyl oxydase, enzyme de réticulation du collagène
- LPS
- lipopolysaccharide bactérien
- M1
- macrophage à activation classique, à profil pro-inflammatoire
- M2
- macrophage à activation alternative, à profil pro-résolutif/réparateur (sous-types M2a-M2d, M2eff)
- MBE
- membrane basale épithéliale
- MerTK
- récepteur tyrosine kinase impliqué dans l'éfférocytose
- MIF
- facteur d'inhibition de la migration des macrophages (Macrophage Migration Inhibitory Factor)
- MMP
- métalloprotéinase matricielle (Matrix Metalloproteinase)
- NEM IIB
- néoplasie endocrinienne multiple de type IIB
- NGF
- facteur de croissance nerveuse (Nerve Growth Factor)
- NLRP3
- inflammasome NLRP3 (NOD-, LRP- and pyrin domain-containing protein 3)
- NO
- monoxyde d'azote
- PACAP
- polypeptide activateur de l'adénylate cyclase hypophysaire
- PAF
- facteur d'activation plaquettaire (Platelet-Activating Factor)
- PAMP
- motif moléculaire associé aux pathogènes (Pathogen-Associated Molecular Pattern)
- PDGF
- facteur de croissance dérivé des plaquettes (Platelet-Derived Growth Factor)
- PEDF
- facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (Pigment Epithelium-Derived Factor)
- PGE₂
- prostaglandine E2
- PRK
- photokératectomie réfractive (photoablation de surface au laser)
- pro-NGF
- précurseur du NGF
- RGTA
- agent matriciel de régénération tissulaire (ReGeneraTing Agent), ex. Cacicol
- rhNGF
- NGF recombinant humain (cénégermine)
- ROS
- espèces réactives de l'oxygène (Reactive Oxygen Species)
- Smad
- protéines effectrices de la voie de signalisation du TGF-β
- SNC
- système nerveux central
- sVEGFR-1
- forme soluble du récepteur-1 du VEGF (= sFlt-1)
- sVEGFR-3
- forme soluble du récepteur-3 du VEGF
- TGF-β
- facteur de croissance transformant bêta (Transforming Growth Factor beta)
- TIMP
- inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases
- TLR
- récepteur de type Toll (Toll-Like Receptor)
- TNF-α
- facteur de nécrose tumorale alpha
- TRPV4
- canal ionique mécanosensible de la famille TRP (Transient Receptor Potential Vanilloid 4)
- uPA
- activateur du plasminogène de type urokinase
- V1
- branche ophtalmique du nerf trijumeau
- VEGF
- facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor)
- VEGF-C
- isoforme lymphangiogénique du VEGF
- VIP
- peptide intestinal vasoactif (Vasoactive Intestinal Peptide)
- YAP/TAZ
- effecteurs de la voie Hippo, senseurs de rigidité mécanique de la matrice
- α-SMA
- alpha-actine de muscle lisse, marqueur du myofibroblaste